192449. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás cefém-karbonsav-származékok előállítáásra
1 2 A találmány tárgya űj eljárás cefalosporinok előállítására. Ezideig ugyan különböző kondenzációs reakciók váltak ismeretessé tiolészter-vegyületek és 7-amíno-cefalosporinok között, ezek mindegyike azonban olyan reakció, amely egy 7-amino-cefaIosporin és egy heterociklusos tiocsoportot tartalmazó aktív tiolészter vegyület között megy végbe (154,980/ 80 152 488/81 és 73,086/81. stb. számú japán nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentés). Másrészt a találmány szerinti eljárásban alkalmazott (II) általános képlctű vegyület - a képletben R1 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és -A- metiléncsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-imino-metilén vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-)l-4-szénatomos alkoxi)-imino-metilén-csoport — igen kevéssé reaktív és ezért a cél szerinti vegyületet a fenti japán bejelentésekben ismertetett eljárások bármelyikével lényegileg lehetetlen előállítani. A találmány célja eljárás kidolgozása az (I) általános képletű hatásos cefalosporinok vagy sóik előállítására oly módon hogy egy (II) általános képletű vegyületet bór-trifluorid vagy ennek egy komplex vegyülete jelenlétében egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A találmány célja továbbá olyan eljárás kidolgozása. amellyel hatásos cefalosporinok nagy tisztaságban és nagy kitermeléssel állíthatók elő. A találmány következő célja olyan eljárás kidolgozása, amellyel hatásos cefalosporinok nem költséges és könnyen beszerezhető kiindulási vegyületekből előállíthatok. A találmány egyéb céljai és előnyei a következő leírásból nyilvánvalóak lesznek A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű cefalosporinok vagy sóik előállítására — a képletben Rsa hidrogénatom (1-5 szénatomos alkanoiloxi)-(1-4 szénatomos alkil)-, difenil-metil-, ftalidil-vagy alfa-(l-5 szénatomos alkanoiloxi)-benzilcsoport R6 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy -CH2R7 általános képletű csoport, amelyben R7 (1-4 szénatomos alkil)-tetrazolil-, halogén-triazolil-, (1-12 szénatomos alkil)-dioxo-tetrahidropirazinil-. kevés szénatomos alkanoiloxi-, (14 szénatomos alkíl)-triazolil-. (14 szénatomos alkil-tio)-triazolil- vagy pirimidinil-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy oxocsoporttal szubsztituált piridazinil-, vagy piperazinilcsoport, adott esetben 14 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 1,2,6-tiadiazidin-l ,1 -dioxid-2-íl- vagy izotiazolidin-l,l-dioxid-2-il-csoport, és az említett n trazolil-, triazolil-, tetrahidropirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, piperaziníl-, 1,2,6-tiadiazin-l ,1- -dioxid-2-il- vagy izotiazolidin-l,l-dioxid-2-il-csoport a cefémgyűrií 3-helyzetű exometiléncsoportjához szén-nitrogén kötéssel kapcsolódik és A mctilén-, (1-4 szénatomos alkoxi)-imino-metiIénvagy (14 szénatomos alkoxi)-karbonil-( 14 szénatomos alkoxi)-imino-metilén-csoport, oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben -A- jelentése a fenti és R1 14 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport — bór-trifluorid vagy ennek egy komplex vegyülete jelenlétében egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R5 (1-5 szénatomos alkanoiloxi)-(14 szénatomos alkil)-, difenil-metil-, alfa-(l-5 szénatomos alkanoiloxí)-benzil-, benzoiloxi-(14 szénatomos alkil)-l-6 szénatomos alkil-, vagy ftalidilcsoport és R6 a fenti jelentésű - reagáltatunk, majd kívánt esetben a karboxi-védőcsoportot eltávolítjuk vagy a terméket sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű cefalosporinok vagy sóik széles baktériumellenes spektrummal rendelkeznek. A vegyületek kiváló baktériumellenes hatással rendelkeznek mind a Gram-pozitív, mind a Gram-negatív baktériumok ellen és jó stabilitással a baktériumok által termelt 0-laktamáz ellen. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kiváló terápiás hatást gyakorolnak emberi és állati megbetegedésekre orálisan és parenterálisan beadva. A találmány szerinti eljárást az alábbi részletek közelebbről megvilágítják Az (I) általános képletű vegyületek sói a penicillinek és cefalosporinok területén jól ismert, a bázisos csoportokon és a savas csoportokon képezett sók. A bázisos csoportokon képezett sók például az ásványi savakkal így a sósavval, salétromsavval, kénsavval és hasonlókkal képezett sók, a szerves karbonsavakkal így az oxálsavval, borostyánkősavval, hangyasawal,. triklór-ecetsawal, trifluor-ecetsawal és hasonlókkal képezett sók a szulfonsavakkal képezett sók ilyen szulfonsavak például a metánszulfonsav, etánszulfonsav benzolszulfonsav, toluol-2-szulfonsav, toluol-4-6zu!fonsav, mezitilén-szulfonsav, (2,4,6-trimetil-benzolszulfonsav), naftalin-l-szulfonsav, naftalin-2-szulfonsav, fenil-metánszulfonsav, benzol-1,3- -diszulfonsav to!uol-3,5-diszulfonsav, naftalin-l,5-diszulfonsav, naftalin-1 6-diszulfonsav, naftalin-2,7- -diszulfonsav. benzol-1,3,5-triszulfonsav, benzol-1,-2,4-triszulfonsav, naftaíin-1.3,5-triszulfonsav és hasonlók. A savas csoportokon képezett sók például az alkálifémekkel, így a nátriummal, káliummal és hasonlókkal képezett sók, az alkáliföldfémekkel, így a kalciummal magnéziummal és hasonlókkal képezett sók, az ammóniumsók, és a nitrogéntartalmú szerves bázisokkal képezett sók, ilyen bázisok a prokain, dibenzil-amin, N-benzil-ß-fenetil-amin, efenamin N,N-dibenzil-etilén-diamin, trietíl-amin, trimetil-amin tributil-amin, piridin, N,N-dimetil-anilin-, N-metil-piperidin. N-metil-morfolin, dietil-amin, diciklohexil-amin és hasonlók. A találmány szerinti eljárás kiviteli módjait az alábbiakban részletezzük. A találmány tárgya - mint már említettük — eljárás az (I) általános képletű cefalosporinok vagy sóik előállítására, oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet bórtrifiuorid vagy ennek egy komplex vegyülete jelenlétében egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd kívánt esetben a karboxi-védőcsoportot eltávolítjuk vagy a terméket sóvá alakítjuk. A bórtrifiuorid komplex vegyületei például a bórtrifluorid dialkil-éterekkel, így dietil-éterrel, di-n\ -propiléterrel, di-n-butil-éterrel és hasonlókkal képezett komplex vegyületei. a bórtrifiuorid karbonsav-észterekkel, így etil-formiáttal, etil-acetáttal és hasonlókkal képezett komplex vegyületei, a bórtrifluorid zsírsavakkal, így ecetsavval, propionsawal és hasonlókkal képezett komplex vegyületei, a bórtrifluorid fenolokkal, így fenollal képezett komplex 192 449 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 2
