192431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném antibiotikumok előállítására
-1,2,3-triazol 6 ml vízmentes diklórmetánnal készült, jéggel hűtött oldatához nitrogén alatt hozzácsepegtettünk 1,60 ml (14,0 mmól) trifluor-metánszulfonsav-metilésztert. Hagytuk, hogy az elegy felmelegedjen szobahőmérsékletűre, és 16 órán át kevertük. További 0,40 ml (3,56 mmól) trifiuor-metánszulfonsav-metilésztert adtunk hozzá, a reagáltatást 3 órán át folytattuk szobahőmérsékleten, majd az oldószert eltávolitottuk. A visszamaradó olajat éterrel trituráltuk, a kapott ragacsos anyagot 5 ml vízben oldottuk. Az oldatot jeges fürdővel lehűtöttük, és 844 mg (21,1 mmól) nátriumhidroxid 5 ml vízzel készült oldatát adtuk hozzá. Az oldatot 45 percig kevertük, majd 60 ml vízzel hígítottuk, és szilárd kálium-dihidrogén-foszfát hozzáadásával a pH értékét 8-ra állítottuk be. Ezután az így kapott oldatból 40 ml mennyiséget (amely körülbelül 4,7 mmól triazolium-tiol izomerelegyet tartalmazott) hozzáadtunk 2,00 g (3,45 mmól) enolfoszfát 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatáhozjeges hűtés és keverés közben. A reakcióelegyet 0,5 órán át kevertük jeges hűtés közben, majd nyomásálló készülékbe öntöttük, amely 2,00 g 10%-os palládium/szén katalizátort és 60 ml étert tartalmazott. A szuszpenziót 1 órán át hidrogéneztük 276 kPa nyomáson. A szerves fázist elválasztottuk és 2 x 10 ml vízzel mostuk. Az egyesített vizes fázisokat szűrtük, és a szűrletet 0,5 Hgmm körüli nyomáson 1,5 óra alatt bepároltuk. A visszamaradó oldatot kromatografáltuk (közepes nyomású, fordított fázisú, 45 x 130 mm méretű oszlop, az eluálószer víz), és így liofilizálás után 595 mg anyagot kaptunk, amely a karbapeném vegyületek izomerelegyéből áll, kevés szervetlen anyaggal szennyezve. Az izomereket szétválasztottuk és tisztítottuk nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel (10 x 300 mm méretű, Waters Microbondapack C-18 oszlop, többszöri befecskendezés, az eluálószer víz). Ilyen módon az elúció sorrendjében a következő izomereket kaptuk: B izomer (153 mg, 13%). ^NMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1.23 (3H, dublett, J =6,4 Hz), 3,12 (2H, kvartett, J = = 1,4 és 8,9 Hz), 3,39 (1H, kvartett, J = 2,7 és 6,0 Hz), 4,07-4,68 (10H, multiple«), 8,19 ÚLH, szingulett). Infravörös-spektrum (nujol): 1755 cm' . Ultraibolya-spektrum (foszfát puffer, pH = 7,4, M * = 0,05): X_ = 296 nm (e = 6700). C izomer (284 mg, 24%). íHNMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1.23 (3H, dublett, H = 6,4 Hz), 3,15 (2H, kvartett, J = 3,7 és 9,0 Hz), 3,37 (1H, kvartett, J = 2,6 és 6,0 Hz), 3,954,65 (10H, multiple«), 8,62 (1H, szingulett). Infravörös-spektrum (nujol): 1750 cm'1. Ultraibolya-spektrum (foszfát puffer, pH = 7,4 M = * 0,05);Xlax = 298 nm (e = 7600). 2. példa (5R, 6S)-6-(l R-Hidroxi-etil)-3-(2-metil-l ,2,3-tia-diazolium4-il-metiItio)-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát — (XI) képletű vegyület A. 1,2,3-Tiadiazol4-iI-karbonsav-etiíészter • (Az eljárást az E. reakcióvázlat szemlélteti) (C.D. Hurd és R.I. Mori, J. Am. Chem. Soc., 77, 5359/1955/) 31,2 g (0,154 mól) alfa-N-etoxi-karbonil-hidrazono-propionsav-etilészter 80 ml tionil-kloriddal készült oldatát 3 órán át kevertük 23 °C-on, majd 20 percig 70 °C-on hevítettük. Ationil-kloridot lepároltuk, a maradékot pedig 4 x 30 ml hexánnal trituráltuk. A vörös szilárd anyagot 150 ml diklórmetánban oldottuk, az oldatot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk,' és addig töményítettük be, amíg a vegyület nem kristályosodott. A szuszpenziót állni hagytuk egy ideig 23 °C-on, majd a kristályokat szűrtük. 16,8 g (69%) terméket kaptunk, op. 86 °C, A szűrletet betöményítettük és szilikagéllel töltött oszlopon kromatorgafálva tisztítottuk, eluáló oldószerként diklórmetánt használva. További 3,17 g (13%) terméket kaptunk, op. 86 °C. .. Infravörös-spektrum (káliumbromid): 1720 cm 1 (észter). NMR-spektrum (deutero-klorofom) delta- értékek: 1,52 (3H, triple«, J = 7,1 Hz, CH3CH30), 4,57 (2H, kvartett, J = 7,1 Hz, CHjCHjO), 9,47 (1H, szingulett, tiadiazol protonja). B. l,2,3-Tiadiazol4-il-metanol (Az eljárást az F, reakcióvázlat mutatjahe) (S.I. Rämsby, S.O. ögren, S.B. Ross és N.E. Stjernström, Acra Pharm. Succica, 10, 285-96 /1973/.C.A. 79,137052w 119131). 18,35 g (0,116 mól) l,2,3-tiadiazol4-il-karbonsav-etil-észter 400 ml éterrel készült szuszpenziójához 1 óra alatt részletekben hozzáadtunk 2,47 g (0,065 mól) lítium-alumínium-hidridet. A reakcióelegyet 7 órán át kevertük 23 °C hőmérsékleten, majd 2,47 g (0,065 mól) lítium-alumínium-hidridet adtunk hozzá. A keverést 24 órán át folytattuk, majd egymást követően 7 ml vizet, 7 ml 15%-os nátriumhidroxid-oldatot és 21 ml vizet adtunk hozzá. Az elegyet 15 percig kevertük, ezután az éteres oldatot dekantáltuk, és a ragacsos anyagot 5 x 100 ml éterrel extraháltuk. Az éteres extraktumokat egyesítettük, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és bepároltuk. A visszamaradó 5,4 g nyers terméket 4 x 16 cm méretű oszlopba töltött 120 g szilikagélen tisztítottuk, eluáló oldószerként étert használva. így 1,3 g(7%) 1,2,3-tiadiazol4- -il-karbonsav-etilésztert és 2,45 g (18%) 1,2,3-tiadiazol4-il-metanolt kapunk. Infravörös-spektrum (folyadékfilm): 3380 cm'1 (-OH) NMR-spektrum (deutero-kloroform) delta-éterékek: 2,31 (1H, szingulett, -OH), 5,22 (2H, szingulett, -CHjO), 8,50 (1H, szingulett, tiadiazol protonja). C. l,2,3-Tiadiazol4-il-metanol-metánszulfonát (Az eljárás a G. reakcióvázlat mutatja be) 0,75 g (6,5 mmól) 1,2,3-tiadiazol4-il-metanol 20 ml diklórmetánnal készített oldatát nitrogén atmoszférában 5 °C-ra hűtöttük, s 1,018 ml (7,3 mmól) trietil-amínt és 0,565 ml (7,3 mmól) metánszulfoníl-kloridot adtunk hozzá. 15 perc elteltével a jeges fürdőt eltávolítottuk, és a reakcióelegyet 2 órán át kevertük. Az oldatot 2 x 2 ml 1 n sósav-oldattal és vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton és magnéziumoxidon szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot 1,5 x 21 cm méretű szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Az elúciót éterrel végeztük. Ilyen módon 0,90 g (71%) 1,2,3-tíadiazoI4-il-metanoI-motánszulfonátot kaptunk. Infravörös-spektrum (folyadékfilm): 1350 cm'1 (-S02), 1172 cm'1 (S03). NMR-spektrum (deutero-kloroform) delta-értékek: 3.09 (3H, szingulett, -CH3), 5,75 (2H, szingulett, -CHj), 8,72 (1H, szingulett, tiadiazol protonja). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
