192431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném antibiotikumok előállítására
1 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű karbapeném-antibiotikumolT - ebben a képletben A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, a (b) képletű csoport öttagú aromás, 3-4 nitrogénatomot vagy két nitrogénatomot és egy kénatomot tartalmazó, egyik nitrogénatomján az Rs 1-4 szénatomos alkilcsoporttal kvaternerezett és adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoporttal helyettesített heterociklusos csoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal kvaternerezett piridilcsoport, amely heterogyűrűs csoportok egyik szénatomjukon keresztül kapcsolódnak az A alkilénlánchoz, R‘ jelentése 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, R2 jelentése anionos töltés, hidrogénatom vagy nitro-benzil-csoport és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket a 425 755 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (a bejelentés napja 1982. IX. 28.) és a jelen bejelentés elsőbbségi iratával egyidejűleg benyújtott részlegesen folytatólagos bejelentés ismerteti. Az ott leírt eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket azzal a feltétellel, hogy ha R2 jelentése hidrogénatom vagy nitro-benzil-csoport, akkor a vegyületben ellenion is jelen van — és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóikat az A. reakcióvázlaton bemutatott módon állítják elő. Az ismert eljárás egy előnyös változatát a B. reakcióvázlat szemlélteti. A (III) általános képletű kiindulási vegyületet közömbös szerves oldószerben, például diklór-metánban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban körülbelül ekvimoláris mennyiségű R°-L általános képletű reagenssel reagáltatjuk. Ez a reagens például p-toluolszulfonsavanhidrid,p-nitro-benzolszulfonsavanhidrid, 2,4,6-triizopropil-benzolszulfonsavanhidrid, metánszulfonsavanhidrid, trifluor-metánszulfonsavanhidrid, dífeníl-klór-foszfát, toluolszulfonil-klorid, p-bróm-benzolszulfonilklorid stb, ahol L a megfelelő kilépő csoport, például toluolszulfonil-oxi-, p-nitro-benzolszulfonil-oxi-, difenoxi-foszfiniloxi-csoport stb. Az L kilépő csoportnak a (III) általános képletű vegyület 2-es helyzetébe történő bevitelét valamely bázis, például diizopropil-etil-amin, trietil-amin,4-(dimetil-amino)-piridin stb. jelenlétében végzik, -20 és *40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten. A (IV) általános képletben az L kilépő csoport jelentése halogénatom is lehet, és ebben az esetben ezt a csoportot úgy alakítjuk ki, hogy a (III) általános képletű vegyületet halogénezőszerrel reagáltatják egy bázis, például diizoprpil-etil-amin, trietil-amin, 4-(dimetil-amino)-piridin stb. jelenlétében, valamely oldószerben, így diklór-metánban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban stb. A halogénezőszer például a következő vegyületek valamelyike lehet: 03PC13,03PBrj, (0O)3PBrj, oxalil-klorid stb. ahol 0 ' jelentése a fenilcsoport. A (IV) általános képletű vegyületet kívánt esetben elkülöníthetik, célszerűen azonban elkülönítés vagy tisztítás nélkül használják fel a következő reakciólépéshez. A (IV) általános képletű közbenső terméket ezután önmagában ismert módon alakítják a (II) általános képletű közbenső termékké. A (IV) általános képletű vegyületet például a közelítőleg mólekvivalens mennyiségben vett (Vila) általános képletű heteroaralkil-merkaptánnal reagáltatják, ahol A jelentése a fenti, a (c) képletű csoport pedig egy-, két- vagy többgyűrűs aromás heterociklusos csoport, amely kvaternerezhető nitrogénatomot tartalmaz a gyűrűben, s a gyűrű annak egyik szénatomján keresztül kapcsolódik az A alkiléncsoporthoz. A reagáltatást közömbös szerves oldószerben, például dioxánban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy acetonitrilben végzik, valamely bázis, így diizopropil-etil-amin, trietil-amin, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát vagy 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében. A reakcióhőmérséklet nem kritikus, az előnyös hőmérséklettartomány -40 és +25 °C között van. Különösen előnyösen a reagáltatást hűtés közben, például 0 és -10 C között hatják végre. A (11) általános képletű közbenső termék heteroaralkilcsoportjában lévő gyűrű-nitrogénatomot úgy kvaternerezik, hogy a (II) általános képletű vegyületet közömbös szerves oldószerben legalább ekvimoláris mennyiségű (vagy legfelejebb 50% mólfeleslegben vett) R’-X általános képletű alkilezőszerrel reagáltatják, ahol R5 jelentése a fenti, X’ pedig egy szokásos kilépő csoportot jelent, például halogénatomot, így klór-, bróm-vagy jódatomot vagy szulfonát-észtercsoportot, így mezilátot, tozílátot vagy triflátot. A közömbös, nem reakcióképes szerves oldószer például kloroform, diklór-metán, tetrahidrofurán, dioxán, aceton, diinetil-szulfoxid vagy dimetil-formamid. Az alkilczési reakciónál a reakcióhőmérséklet nem kritikus, előnyös azonban a 0—40 °C közötti tartomány. Különösen előnyösen a reagáltatást szobahőmérsékleten végzik. Az (I ) áljalános képletű közbenső termék rendelkezik egy X ellenionnal, amely például a használt alkilezőszertől származik, és amelyet ennél a lépésnél vagy egy későbbi lépésnél, azaz a karboxilcsoportot védő csoport eltávolítása után, egy másik elleníonra cserélhetnek ki önmagában ismert módon, például olyanra, amely gyógyászatilag inkább elfogadható. Ügy is eljárhatnak azonban,hogy az elleniont eltávolítják a karboxilcsoportot védőcsoport eltávolításával egyidejűleg. Az (I ) általános képletű vegyületből a karboxilcsoportot védő R2. csoportot önmagukban ismert módszerekkel, például szolvolízissei, redukcióval vagy hidrogénezéssel távolítják el. Ha a védőcsoport katalitikus hidrogénezéssel lehasítható, például p-nitro-benzil-, benzhidril- vagy 2 naftil-metil-csoport, akkor az (I) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben így dioxán, víz és etanol elegyében, tetrahidrofurán, vizes dikálium-hidrogén-foszfát oldat és izopropanol elegyében stb. hidrogénezhetik 1—4 atmoszféra nyomáson, hidrogénező katalizátor, például palládium/szén, palládium-hidroxid, platina-oxid stb. jelenlétében. A hidrogénezést 0-50 °C hőmérsékleten végezhetik 0,24—4 órán át. Abban az esetben, ha az R2' csoport például o-nitro-benzil-csoport, fotolízist is alkalmazhatnak a védőcsoport eltávolítására. Az olyan védőcsoportokat, mint amilyen a 2,2,2-trikIór-etil-csoport, enyhe redukcióval is eltávolíthatják, cink alkalmazásával. Ha a védőcsoport allilcsoport, azt egy palládiumvegyületből és trifenil-foszfinból álló katalizátor alkalmazá192.431 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
