192430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16-fluor- 16,17-didehidro-prosztanoidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 befolyásolására használhatók fel, azzal az előnnyel, hogy simaizom-stimuláló aktivitásuk jóval alacsonyabb. A természetes prosztaglandinok mellékhatásai - pl. a hányás és a hasmenés - teljesen vagy csaknem teljesen hiányzanak. A találmány szerinti vegyületek luteolitikus aktivitását pl. hörcsögökben határozzuk meg. A.B. Labhstwar eljárása szerint (Nature 230, 528,1971). Az említett eljárást követve a találmány szerinti 16-fluor-16,17-telítetlen vegyület, az 5Z,13E,16Z•9alfa,l lalfa,15R-trihidroxi-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenil-proszta-5,l 3,16-triénsav-metilészter luteolitikus aktivitását — hörcsögben — összehasonlítottuk a közeli eritro és treo 16-fluor-16,17-telítetlen analógokéival: az 5Z.13E-9al'fa,lla!fa,15R-trihidroxi-16S-fluor-18,19-20-trinor-17-fenil-proszta-5,13-diénsav-metilészterével ill. az 5Z,13E-9alfa,l lalfa,l5R-trihidroxi-16R-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,13-diénsav-metilészterével. Ugyanezeket a vegyületeket összehasonlítottuk a tengerimalac ileum összehúzó aktivitás tekintetében, a következő eljárás szerint. Hím tengerimalacokból kivágott ileum darabokat 0,5 g feszítőhatásnak teszünk ki 10 ml térfogatú, 35 °C-on tartott, Tyrode oldatot tartalmazó termosztátban, amelyet 02-C02 eleggyel szellőztetünk. A vegyületek vizsgálatát megelőzően a szövetet 30 percen át hagyjuk stabilizálódni. A válaszokat izotóniás transzduktor felhasználásával rögzítjük. A vizsgált vegyületek log-dózis reakciógörbéit hasonlítjuk össze. Az összehasonlítás eredményeit, a PGF2a]f mint vonatkoztatási alap felhasználásával kapott potencia-arányban kifejezve, az I. táblázatban mutatjuk be, amelyben az (A) vegyület az előbbiekben meghatározott, találmány szerinti vegyület, a (B) és (C) vegyület pedig az ugyancsak az előbbiekben meghatározott vonatkoztatási vegyület. I. táblázat Vegyület In vivo In vitro hörcsög luteo tengerimalac ileum lízis a PGF_ j-a-ra vonatkoztatott potencia-arány=l (A) 120,00 ’ 0,4 (B) (eritro) 24,00 0,5 (C) (treo) 0,96 0,2 A bemutatott adatok alapján nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyület esetében a luteolitikus aktivitás jelentős növekedését értük el, míg a PGF2a[,.a standardhoz képest megfigyelhető csökkent ileum-stfmuláló aktivitás fennmarad. Ez azt jelzi, hogy a nemkívánatos gyomor-bél vonatkozású mellékhatások bekövetkezésének valószínűsége alacsony. A táblázatban összegezett eredmények továbbá még jelentősebbnek minősülnek, ha figyelembe veszszük, hogy váratlanok és meglepők. Ténylegesen leírják (Advance in Prostaglandins and Thromboxane Researches 6,365, 1975), hogy a 16-fluor-l6,17-telítctt prosztaglandin sorozatban a 16. fluoratom és a 15. hidroxicsoport relatív konfigurációja lényeges szerepet játszik a luteolitikus aktivitás kialakulása szempontjából és hogy ez az aktivitás nagyobb mértékben jelentkezik az ertro vegyületekben, mint a treo vegyületekben. Ennek következtében az lenne várható, hogy az említett relatív konfiguráció megbontását a lutolitikus aktivitás csökkenése kíséri. Ezzel szemben meglepő módon azt találtuk, hogy egy kettőskötés bevitele a 16-fluor-prosztaglandinek 16. és 17. szénatomja közé - ami az előbbi relatív konfiguráció megbontását eredményezi — a lutoütikus aktivitás figyelemreméltó emelkedését váltja ki. Valójában azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 16-fluor-16,17-telítetlen vegyületek hatékonyabbak, mint a 16-fluor-l6,17-telített analógok, nemcsak a kevésbé aktív treo vegyületek, hanem az aktívabb eritro vegyületek vonatkozásában is. Luteolitikus szerként való felhasználás céljából az (I) általános képletű vegyületek pl. orálisan, parenterálisan, intravénásán vagy intrauterin úton adagolhatok. Bevihetők pl. steril izotóniás sóoldatban, intravénás infúzióval, kb. 0,001—5, előnyösen 0,005—1 jug/kg testsúly/perc dózisban, emlősökre, mimellett a pontos dózis a kezelendő beteg állapotától függ. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületek, különösen a 9-oxoszármazékok, erős méh-összehúzódást idéznek elő. Ezt igazolja az a tény, hogy ezeket aktívnak találtuk az in vitro méh összehúzódási próbákon (Pharm. Res .Comm. Vol. 6, 5., 437-444, 1974) és in vovo, petefészek-eltávolításon átment nyulakban (R.D. Heilman, S.M. Strainer, Prostaglandins 12, 1., 127,1976). A találmány szerinti prosztaglandin származékokat tengerimalacoknak adagolva azt találtuk, hogy a terhesség 43. és 44. napján teljes vetélés következik be napi kétszeri, 0,001—0,03 mg/kg-os dózisok hatására. Amikor pl. az 5Z,13E,16Z-9-oxo-llalfa,15R-dihidroxi-16-fluor-l 8,19,20-trinor-17-fenil-proszta-,5,13,16-triénsav-metiIésztert alkalmazzuk, azt találjuk, hogy napi kétszeri 0,001 mg/kg-os dózis 5 tengerimalac közül 4 esetében teljes vetélést idéz elő. Ha a 11-dezoxi-analóg 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-hidroxi-16- -fluor-18,19,20-trionor-17-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metil-észtert használjuk, azt találjuk, hogy napi kétszeri 0,003 mg/kg-os dózis 10 tengerimalac közül 4 esetében teljes vetélést vált ki, míg a teljes hatékonyságú dózis (amely valamennyi vizsgált állatban teljes vetélést idéz elő) napi kétszeri alkalmazás mellett 0,03 mg/kg. A referencia-vegyület, a természetes PGE2 esetében a teljesen hatékony dózis 0,3 mg/kg, naponta kétszer és napi kétszeri 0,1 mg/kg-os dózisra van szükség ahhoz, hogy 6 állat közül 2 esetében vetélés lépjen fel. Az előbbiekben bemutatott aktivitások következtében a találmány szerinti vegyületek pl. a következő célokra használhatók: a szaporodási ciklus befolyásolása menstruáció nőnemű emlősökben ideértve az embert, méhnyak-tágulás előidézése terhes és nem-terhes nőnemű emlősökben nőgyógyászati és szülészeti célokra, szülés, klinikai vetélés megindítása vagy elhalt magzat eltávolítása az ember- és állatgyógyászatban egyaránt. Ilyen alkalmazások esetében a vegyületek pl. intravénásán infúzióval vihetők be, pl. kb. 0,001 mg/kg/perc dózisban a szülés befejeződéséig, orálisan egyszer vagy többször kb. 0,1 mg - kb. 5 mg alkalmazhatók, dózisonként, i.m. bevitel esetén egyszeri vagy többszöri dózist alkalmazhatunk, kb. 0,01 mg — kb. 1 mg mennyiségben, dózisonként, vagy intravaginálisan egyszeri vagy többszöri dózisban adagolhatók, kb. 192.430 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 8
