192430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16-fluor- 16,17-didehidro-prosztanoidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Egy (If) általános képletű vegyület 15. helyzetű karbonilcsoportjának redukcióját bármely olyan redukálószerrel végezhetjük, amely ketonok alkoholokká való redukciójára alkalmas. Közelebbről ilyen pl. egy bór- vagy alumínium-hidrid komplex, amilyen pl. a nátrium-bórhidrid, lítium-bórhidrid, cink-bórhidrid, tri-izobutil-bórhídrid, tri-izobutil-kálium-bórhidrid vagy egy tri-(l-6 szénatomos)-alkoxi-aIumínium-hidrid, pl. atri-terc- butoxi-alumínium-hidrid. A redukcióhoz bármilyen megfelelő vízmentes vagy vizes szerves oldószer használható, amilyen pl. a dietiléter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán, metanol vagy ezek elegyei. Bármilyen hőmérséklet alkalmazható, kb. 40 X és az oldószer forráspontja között, az előnyös hőmérséklet kb. -25 és kb. +25 °C között van. A 15S és 15R epimer szekunder alkoholokból álló kapott keverék optimális szétválasztását frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiával, pl. oszlopkromatográfiával, így szilikagél-kromatográftával, HPLC preparatív kromatográfiával vagy preparatív TLC-vel végezhetjük, eluálószerként megfelelő oldószer-keveréket választva, amelynek komponensei pl. előnyösen a metilén-klorid, dietiléter, etil-acetát, n-hexán vagy a eiklohexán lehetnek. Az adott esetben jelenlévő védőcsoportok eltávolítását — akár a 15R és 15S alkoholok keverékéből, akár az elkülönített 15R vagy 15S alkoholból — a szokásos módon végezhetjük. így pl. az éter védőcsoportokat a hidroxilcsoportokról enyhe savas hidrolízissel távolíthatjuk el, pl. mono- vagy polikarbonsavakkal, amilyen az ecetsav, hangyasav, citromsav, oxálsav vagy borkősav, oldószerben — így vízben, acetonban, tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban vagy egy alacsony molekulasúlyú alifás alkoholban —, vagy egy szulfonsawal, így p-toluol-szulfonsawal egy alacsony molekulasúlyú alkoholban, így vízmentes etanolban vagy metanolban, vagy egy polisztirol-szulfon-gyantával. Alkalmazhatunk pl. 0,1—0,25N polikarbonsavat (így oxálsavat vagy citromsavat), egy megfelelő, alacsony forráspontú, vízzel elegyedő és a reakció befejezte után vákuumban könnyen eltávolítható oldószerrel együtt. A szililé tér maradékok F' ionok segítségével is eltávolíthatók oldószerben, pl. tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban. Az észter védő csoportok — ideértve a karboxilvédőcsoportokat is — pl. az ismert elszappanosítási eljárások segítségével távolíthatók el, általában enyhén bázisos körülmények között. A kctál és tio-ketál védőcsoportokat általában enyhe savas hidrolízissel távolítjuk el, a fent leírt módon, A Grignard reakciót, egy (II) általános képletű vegyület 15. helyzetű karbonilcsoportjával, úgy végezhetjük, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy R*MgY általános képletű Grignard reagenssel reagáltatunk - e képletben Rg jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2—6 szénatomos alkinil- vagy fenilcsoport és Y jelentése az előbbiekben meghatározott. A reakciót előnyösen vízmentes oldószerben, így pl. dietiléterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-szulfoxidban, benzolban vagy toluolban hajtjuk végre. A hőmérséklet kb. -70 X és az oldószer forráspontja között változhat, előnyös a kb. -60 - kb. -20 °C közötti hőmérséklettartomány. Az eredetileg képződött szerves fémkomplex hidrolízissel bontható meg - pl. telített vizes ammónium-klorid felhasználásával -, a szokásos eljárás szerint. A 15S és 15R epimer tercier alkoholok kapott keverékének optimális szétválasztását és az adott esetben jelenlévő védőcsoportok eltávolítását a (II) általános képletű vegyületek redukciójával kapcsolatban mondottak figyelembevételével végezhetjük. A (III) általános képletű vegyületek szelektív dehidrogénezését egy bázissal való kezeléssel végezhetjük, amelyet előnyösen a következők közül választhatunk ki: alkálifém-amidok — pl. nátrium-amid-, alkálifém-alkoholát - pl. kálium-terc-butilát-, diazabicikr lo-undecén, diazabiciklo-nonén és a CHs-SO-CHj^' anion. A reakciót előnyösen oxigénmentes atmoszférában végezzük, inert aprotikus oldószerben — amilyen pl. a dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, hexametil-foszfor-amid, dioxán, tetrahidrofurán, benzol és hasonlók —, kb. -60 és kb. 100 X közötti hőmérsékleten. Előnyben részesítjük a szobahőmérséklet alkalmazását. Az adott esetben jelenlevő védőcsoportok eltávolítása ezt követően az előbbiekben leírtak szerint történhet. A (IV) általános képletű vegyületek oxidációját oxidálószerek segítségével hajthatjuk végre, amilyen pl. a Cr03, a Jones reagens (G.I. Poos ct al., J.Am. Chem.Soc 87, 5661,1965), megfelelő oldószerben — így pl. acetonban, dioxánban, benzolban vagy dimetil-szulfoxidban - a szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Az oxidációt elvégezhetjük a Tetr.Lett. 2235, 1974 szerint eljárás alkalmazásával is. A védőcsoportok eltávolítása ezt követően ugyancsak az előbbiekben leírtak szerint történhet. Az adott esetben keverékként kapott oxidációs termékek szétválasztását pl. kromatográfiával vagy frakcionált kristályosítással végezhetjük. Az (V) általános képletű vegyületekkel végbemenő reakcióhoz használt Wittig reagens a következő általános képletű lehet: (Rb)3-P^-(CH2)4-CORHal(-h amelyben R jelentése az előbbi, Hal jelentése brómvagy klór és Rb jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport. A Wittig-reagens előállítását részletesen tárgyalja Tripett (O,art.Rév. 1963, XVII., No. 4.,406 ), Az (V) általános képletű vegyület és a Wittig-reagens reakcióját úgy hajthatjuk végre, hogy egy mól (V) általános képletű laktolra számítva a Wittig-reagensből kis felesleget veszünk, és közömbös szerves oldószerben - pl. dietiléterben, tetrahidrofuránban, n-hexánban, dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban vagy hexametil-foszfor-amidban — dolgozunk, egy bázis — pl. nátrium-hidrid vagy kálium-terc-butoxid — jelenlétében. A hőmérséklet kb. 0 X és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között változhat, bár a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy ez alatt hajtjuk végre. Ha a Wittig-reagenssel olyan (V) általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelyben A' jelentése -CH=€Y- (ahol Y jelentése az előbbi), az (V) általános képletű vegyület 1 móljára számítva kb. 2 mól Wittig-reagenst alkalmazunk előnyösen, annak érdekében, hogy egyidejű dehidrohalogénezés menjen végbe A’n olyan (I) általános képletű vegyületek keletkezése mellett, amelyekben A jelentése -C=C-. Az A-n bekövetkező dehidrohalogénezés szelektív módon megy végbe a 16.-17. helyzetű fluorozott kettőskötés vonatkozásában. 192.430 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
