192430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16-fluor- 16,17-didehidro-prosztanoidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 5Z,l3E,Í6Z-9alfa,l lalfa-15R-trihidroxi-l 6-fluor-l 8,-19.20- trinor-l 7-(3 -piridil)-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa)n •-15.9° 5Z,1 JE,16Z-9alfa,l 1 alfa-l 5R-trihidroxi-l 6-fluor-l 8 ,- 19 20-trinor-l 7-(2’-pirazinil)-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa)]-» * -35° és 5Z,l3E,16Z-9alfa,l lalfa-15R-trihidroxi-l 6-fluor-l 8,-19.20- trinor-l 7<3 ’-izoxazolil)-proszta-5,13,16-triénsav, (alfa)n = -17,6°, 7. példa 0,1 g 5Z,l3E,16Z-9alfa,15S-dihidroxi-9-acetát-16- -fluor-18,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilésztert 3 ml vízmentes metanolban oldunk és az oldathoz nitrogén atmoszférában hozzáadunk 0,06 g vízmentes kálium-karbonátot, Az oldatot 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 20 ml jeges víz és 5 ml 30%-os nátrium-monofoszfát elegyébe öntve hirtelen lehűtjük. Az oldatot dietiléterrel extraháljuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A kapott nyers terméket szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítjuk, mozgó fázisként 92:8 metilén-kloridstanol elegy alkalmazásával. 0,08 g tiszta 5Z,13E,16Z-9alfa,15S-dihidroxi-16- -fluor-18,19,20-trinor-l 7-fenil-proszta-5,13,16-triénsav-metilésztert kapunk, (alfa)TM = +28° (C=l, EtOH). 8. példa A 3. és 4. példa szerinti eljárással előállított megfelelő közti termékből kiindulva és a 6. és 7. példa szerint eljárások alkalmazásával a következő prosztadiénsav-származékokat és metilésztereket állífiuk elő: 13E, 16Z-9alfa, 11 alfa ,15R-trihidroxi-l 6-fluor-l 8,19,- 20-trinor-17-fenil-proszta-13,16-diénsav, (alfa)]-» =--23,4° 13E,16Z-9alfa ,11 alfa ,15 S-trihidroxi-16-fluor-l 8,19,- 20-trinor-17-fenil-proszta-13,16-diénsav, (alfa)n = = *28,3° 13E,16Z-9alfa ,11 alfa,l 5R-tridhidroxi-l 6-fluor-l 8 ,-19.20- trinor-l 7-fenil-proszta-l 3,16-diénsav-metiIészter.falfa)TM = -22,9° 13E,16Z-9alfa,llalfa,15S-trihidroxi-16-fluor-18,19,- 20-trinor-l 7-fenil-proszta-l 3,16-diénsav-metilészter, (alfa)TM * +28,0° 13E, loZ -9al fa ,11 alfa ,15 R-trihidroxi-16-fluor-proszta-13,16-diénsav, (alfa)TM = -19,8° és 13E,16Z-9alfa,l 1 alfajt 5R-trihidroxi-16-fluor-proszta-13,16-diénsav-metilészter, (alfa)TM = -20,0°. 9. példa Az 1. példában leírt eljárás szerint 0,80 g 80%-os NaH (ásványolajos diszperzió) 112 ml vízmentes benzollal elkészített szuszpenziójához nitrogén atmoszférában, kevertetés közben hozzáadjuk 5,90 g dimetil-[[2-oxo-3-fluor-4-ciklohexil)-3Z-butenil]-foszfonát 50 ml vízmentes benzollal elkészített oldatát. A kevertetést 30 percen át folytatjuk, majd hozzáadjuk 6,8 g lalfa-(7-metoxi-karbonil-hexil)-2beta-formil-3- alda-hidroxi-5alfa-acetoxi-ciklopentán 50 ml vízmentes benzollal elkészített oldatát. Az elegyet 1 órán át 25 °C-on kevertetjük, majd ecetsavval semlegesítjük és a kevertetést 30 percen át folytatjuk. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és az oldószert desztillálással eltávolítjuk. Szilikagél oszlopon végzett tisztítás után olaj alakjában 8,55 g tiszta 13E,16Z-9alfa,l lalfa-dihidroxi-9- -acctát-15oxo-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7-ciklohexil■proszta-13,16-diénsav-metil-észtert kapunk, (alfa)TM « * +48,7° (C»l, CHClj). Ennek a vegyületnek a 4. példába leírt eljárás szerint redukálása és a 9-acetát csoportnak a 7. példa eljárása szerint való eltávolítása a következő vegyületek- I16Z VCZCt * 13E, 16Z -9alfa, 11 alfa, 15 R-trihidroxi-16-fluor-18,19,- 20-trinor-17-cikIohexil-proszta-l 3,16-diénsav-metilészter, tömegspektrum M/e: 426, 408, 395, 390, 13 E, 16Z-9alfa, 11 alfa ,15 S-trihidroxi-16 -fluor-18,19,- 20-trinor-17 -ciklohexil-proszta-13,16-diénsav-metilészter, tömegspektrum M/e: 426 , 408, 395 , 390. 10. példa 0,1 N dietiléteres CH3MgI oldatot csepegtetve hozzáadunk 0,72 g 5Z,13E,16Z-9alfa,Ualfa-dhidroxi-l5- -oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2’-tienil)-proszta-5 ,-13,16-triénsav-l -trimetiI-szllil-észter-9,11 -bisz-trimetil-szilil-éter 10 ml vízmentes dietilészterrel elkészí tett oldatához. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, majd vizes ecetsavval hirtelen lehűtjük, telített ammónium-klorid oldattal mossuk, dietiléterrel extraháljuk, vízzel mossuk és a szerves fázist szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A 15-epimer alkoholok nyers keverékét szilikagél kromatográfiával választjuk szét. 0,15 g tiszta 5Z,- 13E,16Z-9-alfa,llalf^,l5R-trihidroxi-15-metil-16- -fluor-18,19,20-17-(2 -tienil)-proszta-5,13,16-triénsavat - tömegspektrum (trimetil-szilil-származék): M/e: 712,623,534,445 és 0,14 g tiszta 5Z,13E,16Z-9alfa,l 1 alfa, 15S-trihidroxi-15-metil-l 6-fluor-l 8,19,20-trinor-l 7-(2’-tienil)-proszta-5,13,16-triénsavat — tömegspektrum (trimetil-szilil-származék), M/e- 712, 623, 534, 445 - kapunk. , 11. példa 0,62 g 5Z,13E,16Z-9alfa,llalfa,15S-trihidroxi-14- -bróm-16 -fluor-17 j(3 ’-piridil)proszta-5,13,16 -triénsavat 15 ml etanolban oldunk és ezt 15 ml 0,1N etanolos nátrium-etilát oldattal kezeljük, Az elegyet 30 percen -át kevertetjük, majd ecetsavval semlegesítjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, ezt az oldatot telített nátrium-szulfát oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers olajos maradékot szilikagél kromatográfiával tisztítjuk, 05:5 metilén-klorid metanol alkalmazásával. 0,48 g tiszta 5Z,16Z-9alfa-l lalfa,15R, -trihidroxi-16-fluor-l 7-(3 -piridil)-proszta-5,16-dien-13-insavat kapunk, (alfa)TM » -7,6° (C=l, EtOH). Analóg módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő: 5Z,16Z-9alfa,l lalfa,15R-trihidroxi-16-fluor-20-metil-proszta-5,16-dien-13-insav, (alfa)TM = -19,7° 5Z,16Z-9alfa,l lalfa,15R-trihidroxi-16-fluor-20-metil-proszta-5,16-dien-13-insav, (alfa)TM = -21,0° 5Z, 16Z-9alfa-,l 1 alfa ,15 R-trihidroxi-16-fluor-20-etil-propszta-5,16-dien-13-insav, (alfa)n = -21,9° 5Z, 16Z-9aIfa, 11 alfa, 15 R-trihidroxi-16-fluor-18,19,- 20-trinor-l 7-ciklohexil-proszta-5,16-dien-13-insav, (alfa)TM-18,5° 5Z;Í6Z-9alfa,llalfa,15R-trihidroxi-16-fluor-l8,19,- 20-trinor-17-fenil-proszta-5,16-dien-13-insav, (alfa)TM = = -31,5° 5Z,16Z-9alfa,l 1 alfa, 15R-trihidro xi-16-fluor-l 8,19,- 20-trinor-l 7-(2 -furil)-proszta-5,16-dien-l 3-insav, (alfa)TM=-37,2° 5Z;l6Z-9alfa,l lalfa,15R-trihidroxi-16-fluor-18,19,-192.430 5 10 15 20 25 ao 35 40 45 50 55 60 11
