192416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolszármazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új indolszármazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, ahol R, hidrogénatomot,l~6s/énatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, 3-6 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoportot, 2—6 szénatomos alkenilcsoportot, naftil-metil-csoportot, fenetilcsoportot, vagy olyan benzilcsoportot jelent, amely egy vagy két helyettesítővel, mint halogénatommal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy metilén-dioxi-csoporttal lehet helyettesítve és R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport. Az (1) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak előállítása is a találmány tárgyát képezi. Azokat a találmány szerinti vegyületeket, melyekben az Rj helyettesítő jelentése hidrogénatomtól eltérő, a csatolt rajzon lévő A reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő, ahol a (II), (III) és (IV) általános képletben R' 1—4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen etilcsoportot jelent, míg X és Y jelentése valamilyen könnyen lehasítható csoport, előnyösen jódatom vagy brómatom. Azokat a találmány szerinti vegyületeket, melyekben Rv h'drogénatomot jelent, a csatolt rajzon lévő 1. reakcióvázlat, illetve a 2. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A kündulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek közül az etilésztert az E.J. Corey és társai által, a J.Am. Chem. Soc., 92. 2476 (1970) irodalmi helyen leírt módszer szerint állítjuk elő. A (II) általános képletű kiindulási észter, így például az etil-2,3-dihidro-lH-indol-2-karboxildt és az RjX általános képletű vegyület közötti reakciót valamilyen oldószerben, mint pl. acetonban, metií-etil-ketonban vagy dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb hőmérsékleten, egy bázis, mint pl. kálium-karbonát jelenlétében valósítjuk meg. A reakciót pl. nátrium-jodid hozzáadásával katalizálhatjuk. Az előző reakció! ereményeképpen kapott (III) általános képletű észter esetleges alkilezését vagy alkenilezését úgy végezzük, hogy valamilyen R2 Y általános képletű haiogenldet az említett észter lítiumszármazékával reagálhatjuk. A lítiumszármazékot in situ állítjuk elő lítium-diizopropil-amíd segítségével, melyet butil-lítium és diizopropil-amin reakciójával kapunk. , A (III) vagy (IV) általános képletű észtervegyületekből az imklazolinszármazékot etilén-diaminnal végzett reakcióval állítjuk elő, amit trimetil-alumínium jelenlétében végzünk. Az olyan (IV) általános képletű, illetve (I) általános képletű vegyületekét, melyekben R2 benzilcsoport, hidrogéngáz segítségével, nyomás alatt, szénre vitt palládiumkatalizátor jelenlétében debenzilezzük abból a célból, hogy olyan (I) általános képletű vegyületeket kapjunk, amelyekben R,hidrogénatom. A következő példák és a mellékelt táblázatok a találmányt magyafázzák. Az analízisek, az ÍR- és NMR-spektrumok, bizonyítják a találmány szerinti eljárással kapott vegyületek szerkezetét. A találmány szerinti eljárásokkal a kitermelés 30-50%-os. 1. példa 2-(4,5 -Dihidro-111 -imi dazol-2-il)-2,3 -dihldro-1 -rneetil-l H-indol A reakciót argon- vagy nitrogénatmoszféra alatt végezzük. 6 ml toluolban oldott 2,28 ml (0,034 mól) etilén-diamint hozzáadunk 22 ml toluolban lévő 14,2 ml hideg trimetil-alumínium-oldathoz (25%-os, hexános: 0,034 mól). A reakcióelegyet ezután 50—60 °C-ra melegítjük és hozzáadunk 6,3 ml toluolban lévő 4,4 g (0,021 mól) 2,3-dihidro-2-etoxi-karbonil-l-metil-lH-indoít. Ezután a reakcióelegyet a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük és egy Dean-Stark feltét segítségével kb 30 ml oldószert kidesztillálunk, az elegyet 12 órán keresztül a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk, majd lehűtjük és 14 m! vizet adunk hozzá. Ezt követően a csapadékot szűrjük és etil-acetáttal mossuk. \ kapott szerves fázisokat egyesítjük, majd teiltet: vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer átmossuk. A szerves fázist ezután magnézium-szulfát felett szárítj ik, szűrjük és bepároljuk. \ kapott bázist 50 ml etanolban oldjuk és teanolban oldott fumársavval reagáltatjuk. \z így kapott sót etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 1 78-180 °C. 2. példa 2-(4,5-Dihidro-l H-imidazol-2-iI)-2,3-dihidro-1-bendl-l H-indol A reakciót nitrogén- vagy argonatmoszfára alatt végezzük. 5 ml toluolban oldott 1,8 ml (0,027 mól) etilín-diatmint hozzáadunk 18 ml toluolban levő 11,4 ml hideg trimetil-alumínium-oldathoz (25%-os hexános: 0,027 mól). A reakcióelegyet 50-60 °C-ra melegítjük és hozzáadunk toluolban oldott 4,8 g (0,017 mól) 2,3-dihidro-2-etoxi-karboniI-l-benzil-lH-indolt. A reakcióelegyet a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük és egy Dean-Stark feltét segítségével kb. 15 ml oldószert kidesztillálunk, az elegyet ezután 2 óra 30 percig a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk, majd lehűtjük és 11 ml vizet adunk hozzá. A csapadékot Szűrjük és etil-acetáttal mossuk. A kapott szerves fázisokat egyesítjük, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott bázist 50 ml etanolban oldjuk és etanolban oldott fumársavval reagáltatjuk. Az így kapott sót etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 172-173,5 °c. 3. példa 2-(4,5-Dihidro-ÍH-imidazol-2-il)-l-(4-metoxi-benzil)-2,3-dihidro-lH-indo! 1. Axgonatmoszféra alatt egy lombikba beadagolunk 5,16 g (0,027 mól) etiI-2,3-dihidro-lH-indol-2- -karboxilátot és 50 ml dimetil-formamidban levő 6 g (0.043 mól) kálium-karbonátot. Ezután hozzáadunk 4,65 g (0,0297 mól)4-metoxi-benzil-kloridot és 4 g (0,027 mól) nátrium-jodidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, ezt követően jeges vízre öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel majd .híg nátrium-hidrogén-szulflt-oldattal (NalISOj), majd ismét vízzel mossuk. Az így kapott oldatot szárítjuk, szűr-192.416 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
