192408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált- 2-penem-3-karbonsav-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás 2-azetidinon (j3-laktám) szerkezet« antibakteriális szerek előállítására. A találmányban szereplő antibakteriális hatóanyagok kémiailag 2-es helyzetben szubsztituált 2-penem-3- -karboxisavak A 2-es helyzetben szubsztituált 2-penem-3-karboxisavakkal foglalkozik a 4 155 912. számú amerikai szabadalmi leírás a 866 845. számú belga szabadalmi leírás a 636 számú és 2 210 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés és a Journal of the American Chemical Society, 101, 2210 (1979). A Derwent Publications Ltd. által közölt kivonat szerint a 66694/1979. számú japán nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentés a 2-es helyzetben szubsztituált 2-penem-3-karboxisavakat ismertet. További ilyen vegyületeket ismertet a 3 000 343 számú NSzK-beli nyilvánossdgrahozatali irat a 2 477 547 számú francia szabadalmi leírás és az 51 813. és 69 377 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlett! ahol Rí jelentése di( 1 -4 szénatomos alkoxí)-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport vagy -(alk)-G általános képletű csoport melyen belül alk jelentése 1-4 szénatomos alkiiéncsoport és G jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxiesoport. feníl-csoport, amino-csoport, 1-5 szénatomos alkanoil-amino-, furoil-amino-, (14 szénatomos alkil)- -tiazolil-, dioxolanil-, oxo-pirrolidil vagy piridilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom vagy nitro-benzil-csoport vegyiiletek és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik előállítására. A találmány szerint a (VI) általános képletű ß-laktámot deszulfuráljuk, majd az R6-W képletű elektrofil reagenst adjuk hozzá, így a (Vili) általános képle tű olefinhez jutunk, a hol R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 14 szénatomos alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal, piridilcsoporttal vagy 2-benzo-tiazolil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport i 0 vagy 1.. R6 jelentése kenet védő csoport, és W jelentése kilépő csoport, előnyösen halogénatom, majd a (Vili) általános képletű olefint halogénezzük, és így a (IV) általános képletű olefinhez jutunk, ahol Rs jelentése klór- bróm- vagy jódatom, és a (IV) általános képletű olefint gyűrűbe zárjuk, megkapva a kívánt (I) általános képletű vegyületet, majd kívánt esetben a nitrobenziloxi-csoportot vagy az R, helyén adott esetben jelenlévő nitro-benzil-oxí-karbonil amino-alkil-csoportról a védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk A megfelelő védőcsoportok eltávolítását például hidTogénezéssel cinkkel vagy tetrakisz(trifenil-foszfinjpaliádiummal reagáltatva távolíthatjuk el. Az R6 jelentése lehet 2-8 szénatomos alkanoil-csoport, mely adott esetben 14 szénatomos alkoxi-, feiiil-, piridil-, vagy 2-benzotiazolil-csoporttal szubs/.tituált. Az első reakciólépésnél egy bázist vagy egy bázist és egy háromértékű foszforvegyületet alkalmazhatunk. A bázis előnyösen nátrium-hidrid. A háromértékű foszforvegyület lehet trialkil-foszfin, triaril-foszfin vagy trialkil-foszfit, előnyösen trifenil-foszfint használunk. W jelentése klór-, bróm-, jódatom, 2-8 szénatomos alkanoil oxi csoport, p toluolszulfonil-, vagy 14 szénatomos alkil-szulfonil-csoport lehet. Előnyösen a W jelentése klóratom. A gyűrűzárásnál egy bázist tetraalkil-ammónium-hidroxidot alkalmazunk melyben az alkilcsoportok 1-7 szénatomosak. Előnyösen a tetra(n-butíl)-ammónium hidroxidot használjuk. Előnyös az eljárás, ahol Rjjelentése metil-, etil-, n propih, 2-metoxi-etil-, 2-étoxi-etil-, l-metoxi-2- propil , 2,2 dietoxi-etil-, 3-fenil-propil-, 2-(acetilamino)-etil-, 2-(2-furanoil-amino)-etil-, 1,3-dioxoIán-2 ii metil-, 2 (2-pirrolidon-l-il)-etil-, 2-(4-metil-tiazol-5-il)-etil-, 2-(2-piridil)-etil-, vagyr 2-amino-etil-csoport R-, jelentése előnyösen p-nitro-benzil-csoport. Az (f) általános képletű vegyületek antibakteriális hatóanyagok, és a (II) általános képletű kétgyűrűs magból származtathatók. A leírásban a (II) képletű szerkezetet ,.2-penem” névvel jelöljük, és a megadott módon számozzuk. A leírásban használt „PNB” rövidítés pnitro-benzil-csoportot jelent. Amint az várható, különböző optikailag aktív izomerek léteznek. A találmány kiterjed ezekre az optikailag aktív izomerek és ezek keverékeinek az előállítására is. Az eljárást mellyel az (I) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő, az A vázlatban szemléltetjük Az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő (IV) általános képletű vegyületekből kapjuk. A vázlatban az R jelentése azonos az összes fentebb felsorolt csoporttal kivéve azokat, amelyek primer vagy szekunder aminocsoportot tartalmaznak. Azt a speciális esetet amikor az'Rj ilyen aminocsoportot tartalmaz, a későbbiekben fogjuk tárgyalni. Az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő (IV) általános képletű vegyületek gyűrűzárásával nyerjük az A vázlaton bemutatottak szerint. A gyűrűzárást általában úgy hajtjuk végre, hogy a IV általános képletű vegyületet bázissal, például tetraalkil ammónium-hidroxiddal — ahol az alkilcsoport 1-7 szénatomos — kezeljük egy kétfázisú, vizet és vízzel nem elegyedő oldószert tartalmazó rendszerben, pH =10 5 kémhatásnál. A reakciót rendszerint 5—35°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25°C körül hajtjuk végre, és általában néhány óra, például 2—24 óra alatt lesz teljes. A gyűrűzárásos reakció végén a vizes fázist elválasztjuk, és a terméket, például a szerves fázis oldószerének elpárologtatásával kinyerjük. A IV általános képletű vegyületek előállítását a B vázlat szerint végezzük. A találmány szerint ezeket a vegyületeket a VIII általános képletű vegyü letek halogénezésével előnyösen klórozásával, A VIII általános képletű vegyületek klórozását, ha i = 0, előnyösen N-klór-szukcinimiddel, ha i 1, oxazolil dikloriddal végezzük. N-klór-szukcinimíd alkalmazásakor a reakciót inert oldószerben, például diklór-metánban hajtjuk végre. —30° és 10°C közötti, előnyösen 0°C körüli hőmérsékleten. Amennyiben oxalil-dikloridoí használunk, a reak92 408 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
