192406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 R6 jelentése hidrogénatom 1^4 szénatomos alkilcsoport, R* jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, R9 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, n és m azonos vagy különböző és jelentésük 0-4- ig terjedő egész szám, azzal a megkötéssel, hogy ha R1 és R2 közül az egyik hidrogénatomot jelent, akkor R9 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, és előállítottuk továbbá az (I) általános képletű 1,4- -dihidropiridin-származékok savaddiciós sóit is. Az 1,4-dihjdropiridin-származékokat két fő csoportba oszthatjuk R1, R2 és R9 szubsztituensek definíciója szerint. a) Olyan 1 4-dihidropiri din-származékok, amelyekben R1 és R2 azonos vagy különböző és jelentésük halogénatom vagy nitrocsoport és R9 jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport. Ebben az esetben a találmány szerinti 1,4-dihidropiridin-származékokat az (I-a) képlet jellemzi, ahol R3, R4, R5, R6, R7, R*, n és m jelentése a fenti. A fentemlített (I-a) általános képletű 1,4-dihidropiridin-származékok olyan szerkezetűek, hogy a 4- -helyzetben diszubsztituált fenilcsoportot és az 5-helyzetben N-alkil-N-fenil-alkii-amino-(egyenesvagy elágazóláncú alkoxi)-karboni!-csoportot tartalmaznak. Az 1,4-dihiroj>iridin-származékok, amelyek ilyen szubsztituenseket tartalmaznak, igen erős farmakológiái hatásúak, beleértve a vérnyomáscsökkentő és értágító hatást és jelentősen hosszú a gyógyhatásúk időtartama is. Az 1,4-dihidropiridin-származéknál a 4- -helyzetű fenilcsoport R1 és R2 szubsztituenseinek kívánatos helyzete a 2- és 3-helyzet vagy a 2- és 5-helyzet, mert ebben az esetben az 1,4-dihidropiridin-származék igen erős gyógyászati hatású és halás-időtartama is hosszú. R1 és R2 nitrocsoport vagy halogénatom és halogénatomként megemlíthetők a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, különösen kívánatos a fluor- és klóratom. Az R9 az 5-helyzetben az észtercsoportban az 1,4- -dihidropiridin-származéknál hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, különösen 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet. Abban az esetben, ha R9 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor a találmány szerint előállított 1,4-dihidropiridin-származék különösen hosszú hatástartamú. A szénatom, amelyhez az R9 kapcsolódik, két azonos R9 csoportot tartalmaz és ezért nincs szimmetria centruma. Ennek a ténynek a következménye, hogy a találmány szerint előállított 1,4-hidropiridin-származék kevesebb számú aszimmetrikus szénatomot taralmaz az egész molekulában és ezért nincs szükség az optikai izomerek rezolválására, ily módon gyógyászati felhasználásra a származék igen alkalmas. R9 1—4 szénatomos alkilcsoport jelentése esetén az alkilcsoport pl. metil-, etil-, n-propil-, n-butil-csoport, különösen a metilcsoport előnyös. b) Olyan 1,4-dihidropiridin-származékok, amelyeknél az (1) általános képletben Rl és R2 közül az egyik hidrogénatomot és R* 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Ebben az esetben az 1,4-dihidropiridin-származékot az (í-b) általános képlet szemlélteti, ahol R3, R4, R5, R6, R7, R*, n és m jelentése a fenti. Az (1-b) általános képletű 1,4-dihidropiridin-származékok az 5-helyzetben N-alkil-N-fenil-alkil-amino-(elágazóláncú alkoxi)-karbonil-csoportot tartalmaznak. Az ilyen szubsztituenseket tartalmazó 1,4-dihidropiridin-származékok igen erős gyógyhatást mutatnak, beleértve a vérnyomáscsökkentő hatást és különösen hosszú időtartamú gyógyhatást mutatnak. Az (I-b) általános képletű 1,4-dihidropiridin-származékoknál különösen előnyös, hogyha a 4-helyzetű fenilcsoport nitro- vagy haíogénatom szubsztituense a 2- vagy 3-helyzetben van. Az előnyös halogénatomok ugyanazok, mint az (I-a) általános képletű 1,4-dihidropíridin-származékoknál. Az R9 jelentésében az alkilcsoportok is azonosak. Ha az 1,4-dihidropiridin-származékoknál R9 alkilcsoportot jelent, akkor a molekulákban itt is csökkentett az aszimmetrikus szénatomok száma. Az (I), (I-a) és (I-b) képletekben R3 jelentése alkilcsoport. Ide tartoznak az egyenesláncú és elágazóláncú 1-4 szénatomos alkilcsoportok, pl. a metil-, etil-, n-propil- izopropil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-csoport, R3 előnyösen egyenesláncú és 1—4 szénatomos, pl. metil-, etil-, n-propil-, különösen metilvagy etilcsoport. R4 fenil-( 1 —4 szénatomos)alki]-csoportot jelent. Példaképpen megemlítjük a bcnzil- és fenilcsoportot, előnyösen benzilcsoportot jelent. R5 és R7 lehet azonos vagy különböző és jelentésük alkilcsoport. Idetartoznak az egyenes-vagy elágazóláncú 1-5 szénatomos alkilcsoportok, pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentil-csoport. R5 és R7 előnyösen metilcsoportot jelent. R* jeletnése 1-5 szénatomos alkilcsoport. Például egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport, pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentilcsoport. Az (I), (I-a) és (I-b) általános képletekben n és m jelentése azonos vagy különböző és egész számot jelenthetnek 0-tól 4-ig, előnyösen 1—3. A fenti képletekkel jellemzett 1,4-dihidropiridin-származékok savaddiciós sók is lehetnek, A savaddiciós sókat képezhetjük szervetlen savakkal, szerves karbonsavakkal vagy szerves szulfonsavakkal, előnyösen szervetlen savakkal, különösen ásványi savakkal. A savakra példaképpen megemlíthetjük az ásványi savakat, pl. a sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat foszforsavat, továbbá szerves karbonsavakat, pl. ecetsavat, propionsavat, oxálsavat, citromsavat, mandulasavat, maleinsavat, fumársavat, tejsavat és glutaminsavat, valamint szerves szulfonsavakat, pl. metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat és kumil-szulfonsavat. Az (I) általános képletű vegyületekre példaképpen a következőket soroljuk fel. (I-a) képletű vegyületek (100) 2,6-dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-l ,■4-dihidropiridin-3-karbonsav-2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil-5- -karbonsav-metilészter (102) 2,6-dimetil-4-(2-klór-3-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3-karbonsav-2-(n-benzil-N-metil-amino)-etil-5-karbonsav-metilészter (104) 2,6-dimetiI-4^2-fIuor-3-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3-karbonsav-2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil-5-karbonsav-metilészter (106) 2,6-dimetil-4-(3-klór-2-fluor-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3-karbonsav-2-(N-benzil-N-metil-amino)-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
