192404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kardioszelektív ariloxi- ill. ariltio-hidroxi-propil-pierazinil acetanilidek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

2

(4-fluor-fenil)-amino-karboniI-metil]-klorid, (2-mctiI-fenil)-amino-karbonil-metil]-klorid, (4-metil-fenil)-amino-karboni1 metilj-klorid, (2metoxi-fenil)-amino-karbonil-metil]-klorid, (3-metoxi-fenil)-amino-karbonil-metil -klorid, (4-metoxi-fenil)-amino-karbonil-me tilj-klorid, (4-n-butoxi-fenil)-amino-karboniI-metil]-kIorid, (3-1rinuormeti!-fenil)-amino-karbonil-nietil]-klorid, (2,5-fimetoxi-fenil)-amino-karbonil-metil]-klorid, (3,4-metilénfioxi-fenil)-amino-karbonii-metil]-klorid, (3,4-difluor-fenil)-amino-karbonil-metil]-klorid, (4-klór-3-trifluormetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-kloríd,

[(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-amino-karbonil-metiI]-klorid,

[(2,5-dietoxi-fenil)-amino-karbonil-me tilj-klorid,

[(3,4,5-trimetoxi-feniI)-amino-karboniI-me tilj-klorid, [N-metil-N-(fenil)-amino-karbonil-metilj-klorid, [N-(n-butil)-N-(fenil)-amino-karbonil-metilj-k]orid, [N-metil-N-(2,6-dimetil-fenil)-arnino-karbonil-rnetil]-klorid vagy

[N-(n-butil)-N-(2,6-dimeti]-fenil)-amino-karboniI-metilj-klorid,

ezeket a vegyületeket az 1. vagy 2. reakció-vázlat szerinti továbbfeldolgozásra kielégítő tisztaságban kapjuk.

c) A fenti a) szakaszban leírt módon dolgozunk, de klór-acetil-klorid helyett az alább felsorolt kiindulási vegyületeket alkalmazzuk sztöchimetrikusan ekvivalens mennyiségben:

2-klór-propanoil-klorid,

2-klór-(n-butanoil)-klorid vagy 2-klór-(n-hexanoil)-klorid,

ily módon termékként az alábbi (F) általános képletű szubsztituált klorid-származékokat kapjuk: (2.6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-l-etilj-klorid, (2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-l-n-propil]-klorid, (2,6-dimetil-feni])-amino-karbonil-l-n-pentilj-klorid.

d) A fenti a) szakaszban leírt módon dolgozunk, de kiindulási anyagként 2,6-dimetil-anilin helyett az alábbi vegyületeket:

anilin,

N-metil-2,ó-dimetil-anilin vagy N-(n -butil)- 2,6-dimetil-anilin,

klór-acetil-klorid helyett pedig 2-klór-propanoil-kloridot alkalmazunk sztöchiometrikusan ekvivalens mennyiségben, így termékként az alábbi vegyületeket kapjuk:

(fenil-amino-karbonil-l-etil)-klorid,

[N-met'l-N-(2,5-dimetil-fenil)-amino-karbonil-l-etil]-kJorid,

[N-n-butil-N-(2,6-dimeti]-fenil)-amino-karbonil-l-etil]-klorid.

e) A fenti a) szakaszban leírt módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy 2,6-dimetil-anilin-helyett sztöchiometrikusan ekvivalens mennyiségben az alábbi vegyületeket:

anilin,

N-metil-2,6-dimetil-anilin vagy N-(n-butil)-2,6-dimetil-anilin,

klór-acetil-klorid helyett pedig 2-klór-(-n-hexanoil)-kloridot alkalmazunk kiindulási anyagként és így az alább felsorolt vegyületeket kapjuk: (fenil)-amino-karbonil-l -n-pentíl)-klorid, (N-meti!-N-(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonÍl-l-{n-pentil)J-klorid, illetőleg

[N-n-butil-N-(2,6-dimetil-feni])-amino-karbonil-l-(n-pentil)]-klorid.

C) Köztitermék-előállítása példa A (G) általános képletű 1 -[2,6-dimetil-feni])-amino-karbonil-metilj-piperazin előállítása1

a) 50 g (0,25 mól) nyers [(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metilj-kloridot — amelyet a fenti B) kiindulási anyag előállítási példában leírt módon állítottunk elő — és 86 g (1 mól) piperazint 500 ml etanolban oldunk. Az oldatot 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékhoz vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk, majd az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extrakciót két további adag diklór-metánnal megismételjük, a szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk és bepároljuk. A kapott félszilárd maradékhoz étert adunk, aminek hatására a termék kikristályosodik. A kapott nyers kristályos terméket éterrel forraljuk, majd bepároljuk és a maradékot hexánnal eldörzsöljük. Ily módon 1 -[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-piperazint kapunk, az

1. vagy 2. reakció-vázlatban leírt módon történő továbbfeldolgozásra alkalmas tisztaságban.

b) A fenti a) szakaszban leírt módon dolgozunk, de [(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-klorid helyett kiindulási anyagként az alább felsorolt vegyületeket alkalmazzuk sztöchiometrikusan ekvivalens mennyiségben:

(feni'-amino-karbonil-metil)-klorid,

Y4-klór-fenil)-amino-karboni!-metilj-klorid,

(4-metil-fenil)-amino-karbonil-metil]-klorid,

(4-metoxi-fenil)-ammo-knrbonil-metil]-klorid,

(3-k)ór-fenil)-amino-karbonil-metil]-klorid,

(3,5-dimetoxi-fenil)-amino-karbonil-metil]-klorid,

(3,5-difluor-feniI)amino-karbonil-metil]-klorid, (4-klór-3-trifluormetil-fenil)-amino-karbonil-me tiljklorid,

[(4-f!uor-3-trifluormetil-fenil)-amino-karbonil-metilj-klorid,

(2,6-dietoxi-fenil)-amino-karbonil-metil]-klorid,

(3 -br óm-4-e til-fenil)-amino -karbonil-me til ]-klorid, (4-/n-butiI/-fenil)-amino-karbonil-metilj-klorid,

3,4,5 -trimetoxi-fenil)-amino-karbonil-met il ]-klorid, N-metil-N-(fenii)-amino-karbonil-metilj-klorid, N-(n-butil)-N-(fenil)-amino-karbonil-metil]-klorid, N-meti)-N-(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-metil]-klorid,

[N-(n-butil)-N-(2,6-dimetiI-fenil)-amino-karbonil-metilj-klorid,

[(2,ö-dimetil-fenil)-amino-karbonill-etil]-klorid,

[N-metil-N-(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-l-etilJ-klorid,

[N-(n-butil)-N-(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonil-l-etilj-klorid,

[(2,6-dimetil-fenil)-amino-karbonU-l-(n-pentil)]-klorid [N-metil-N-(2,6-dimetiJ-fenil-amino-karbonil-l-(n-pentil)l-klorid vagy

[N-(n-butil)-N-(2,6-dímetil-fenil)-amino-karbonil-l-(n-pentíl) ]-kloríd,

ily módon termékként az alább felsorolt megfelelő piperazin származékokat kapjuk, az 1. és 2. reakció-vázlatban leírt módon történő továbbfeldolgozásra alkalmas tisztaságban: l-(feníI-amino-karboniI-metil)-piperazin, l-[(4-klór-feni|)-amino-karbonil-metil]-piperazin,

1 -[(1-me ti) -fenil )-amino-karbonil-me til ]-piperazin,

192.404

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

10