192404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kardioszelektív ariloxi- ill. ariltio-hidroxi-propil-pierazinil acetanilidek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 a-bróm-kámfor-7r-szulfonsav, kámforsav, mentoxi-ecetsav, borkősav, almasav, diacetil-borkősav, pirrolidon-5-karbonsav és hasonlók optikailag aktív alakjai említhetők, a szükséghez képest bázisok, mint cinchonidin, brucin vagy hasonlók optikailag aktív alakjai is alkalmazhatók. Az elkülönített tiszta deiasztereomer sókat azután a szokásos módszerekkel bonthatjuk el az (I) általános képletű vegyületek, illetőleg (A), (A’), (C), (E), (F) vagy (G) általános képletű közbenső termékek kívánt optikai izomerjének kinyerése céljából. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek elkülöníthetők szabad bázis alakjában is, általában azonban előnyösebb e vegyületeket savaddiciós sók alakjában elkülöníteni. Az ilyen sók a szokásos módszerekkel, például a szabad bázisnak valamely alkalmas szerves vagy szervetlen savval, például a fentebb említett gyógyászatilag elfogadható savak valamelyikével való reagáltatása útján állíthatók elő. E célból az (I) általános képletű vázist valamely vele nem reagáló oldószerben, például valamely alkoholban, mint metanolban vagy etanolban, vagy valamely éterbe, például dietil-éterben vagy hasonlóban oldjuk, majd az oldatot a hasonló oldószerben oldott savval megsavanyítjuk. A savoldatot a só teljes leválásáig adagoljuk a bázis oldatához. Ezt a reakciót általában 20 és 50 aC közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le. A savaddiciós sók kívánt esetben könnyen alakíthatók vissza szabad bázissá, valamely bázissal, például kálium- vagy nátrium-karbonáttal vagy ammonium-, kálium- vagy nátrium-hidroxiddal való reagáltatás útján. A szabad bázis alakjában elkülönített (I) általános képletű vegyületek ugyancsak a szokásos módszerekkel alakíthatók savaddiciós sókká, a kívánt szerves vagy szervetlen savval, például foszforsavval, sósavval, kénsawal, piroszőlősawal vagy hasonlókkal való reagáltatás útján. Ebből a célból a szabad bázist valamely poláris szerves oldószerben, például etanolban vagy metanolban oldjuk és ehhez az oldathoz adjuk a sóképzésre alkalmazott savat. A reakcióelegyet körülbelül 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. A képződött savaddiciós só vagy spontán kiválik a reakcióelegyből, vagy valamely kevésbé poláris oldószer hozzáadása útján leválasztható abból. Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóinak a szabad bázissá történő elbontása valamely alkalmas bázissal, például kálium-karbonáttal vagy nátrium-hidroxiddal történhet, általában valamely vizes oldószer jelenlétében, körülbelül 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten. A kapott szabad bázist a szokásos módszerekkel, például szerves oldószerrel történő extrakció útján különíthetjük el a reakcióelegyből. összefog!alólag tehát, az (I) általános képletű vegyületek előállítása a következő módon történik: — valamely (E) általános képletű helyettesítetlen vagy helyettesített ariloxi- vagy ariltio-2-hidroxi-propil-pieprazint (amely az eljárás egyik változata szerint valamely (A) általános képletű 1-ariloxi- vagy l-ariltio-2,3-epoxi-propánnak a (B) képletű piperazinnal való reagáltatása útján állítható elő)- valamely (F) általános képletű helyettesített halogén-alkil-aníliddel (amely a találmány szerinti eljárás egyik változata szerint valamely (C) általános képletű 2-halogén-aIkil-karbonil-halogenidnek a helyettesítetlen vagy helyettesített (D) általános képletű anilinnel való reagáltatása útján állítható elő) reagáltatunk, vagy pedig — valamely (A) általános képletű helyettesítetlen vagy helyettesített 1 ^riloxi-2,3-epoxi-propánt, illetőleg 1 -ariltio-2,3-epoxi-propánt valamely (G) általános képletű N-helyettesített piperazinnal reagáltatunk (ez utóbbi vegyület a találmány szerinti eljárás egyik vátozata szerint valamely (C) általános képletű 2-halogén-alkil-karbonil-halogenidnek egy (D) általános képletű helyettesítetlen vagy helyettesített anilinnel való reagáltatása és az így kapott (F) általános képletű vegyületnek a (B) képletű piperazinnal való kapcsolása útján állíthatjuk elő). Az (í) általános képletű szabad bázisok gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sókká alakíthatók, valamely gyógyászati szempontból elfogadható sav sztöchiometrikus feleslegével történő reagáltatás útján. A találmány szerinti eljárás egyik kiviteli módja értelmében tehát az eljárás abból áll, hogy egy első reaktánst, még pedig az (I) általános képletű vegyületek oldalláncainak egyikét hordozó piperazint, egy második reaktánssal reagáltatjuk, amely az (I) általános képletű vegyületek másik oldalláncának forrásául szolgál. Az említett első reaktáns célszerűen valamely fentebb említett (E) vagy (G) általános képletű ve-, gyület lehet, míg a másik reaktáns valamely, a fentebb említett (F) illetőleg (A) általános képletnek megfelelő vegyület. Amint már fentebb említettük,a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek in vitro, állati szövetkultúrák alkalmazásával végzett kísérletekben kalcium-belépést blokkoló és ßblokkoló hatásúak. Az említett kísérleti módszerekre vonatkozólag vö. például: Kent és munkatársai: Federation Proceedings, 40, 724 (1981), Killam és munkatársai: Federation Proceedings, 42, 1244 (1983), Cotten és munkatársai: Jorunal Pharm. Exp. Therap., 121 183-190 (1957), Ezek a vegyületek hatásosaknak bizonyultak állatkísérletekben különféle kardiovaszkuláris megbetegedések, mint aritmia, angina és miokardiális infarktus kezelésére. Ezért e vegyületek elsősorban emberen, továbbá emlős állatokon is alkalmazhatók az említett kardiovaszkuláris betegségek, elsősorban miokardiális infarktus, variáns és gyakorlással kiváltott angina, valamint aritmiás állapotok gyógykezelésére. Az (I) általános képletű hatóanyagok és sóik bármely, a gyógyászatban szokásos beadási módon, tehát például orális, parenterális, transzdermálís, szubkután és más szisztémás módokon alkalmazhatók. Előnyösen orális úton adhatók be ezek a vegyületek, más beadási mód elsősorban olyan esetekben jöhet tekintetbe, amikor a beteg nem képes a gyógyszerek orális úton történő bevételére. Ilyen esetekben parenterális beadás válhat szükségessé. A találmány szerinti új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, a szándékolt beadási módtól függően szilárd, félszilárd, vagy folyékony alakokban, tehát például tabletták, végbélkúpok, pilulák, kapszulák, porok, folyadékok, szuszpenziók vagy hasonlók alakjában készíthetők el, célszerűen a pontos adagolást lehetővé tevő adagolási egységek alakjában. Az, ilyen gyógyszerkészítmények az (1) általános képletű hatóanyagot vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját valamely szokásos gyógyszeré92 404 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
