192404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kardioszelektív ariloxi- ill. ariltio-hidroxi-propil-pierazinil acetanilidek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 zelésére az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sója gyógy ászatilag hatásos mennyiségét adjuk be, célszerűen az említett gyógyszerkészítmények alakjában. A találmány szerinti eljárás kiterjed az (I) általános képletű vegyületek (♦) és (-) optikai izomerjeinek, R- és S-izomerjeinek, valamint az említett izomerek elegyeinek előállítására is. Elterjed továbbá a találmány az említett (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható észtereinek és savaddiciós sóinak, különösen mono- és dihidrokloridjainak, valamint ezek elegyeinek az előállítására is. Az (I) általános képletű vegyületeknek a találmány szerint történő előállítását részletesen az alábbiakban ismertetjük. A csatolt rajz szerinti 1. és 2. reakció-vázlat egymást kiegészítő eljárásokat ismertet az (I) általános képlet két felének megfelelő vegyületeknek a piperazingyűrűn keresztül történő összekapcsolására. Ezekben a reakció-vázlatokban X egy a reakció során lehasadó csoportot, például halogénatomot vagy szulfonsavészter-csoportot, előnyösen azonban halogénatomot képvisel. A reakció-vázlatokban szemléltetett eljárások kiindulási anyagainak előállítását az alábbiakban szintén ismertetjük. Az 1. reakció-vázlat szerinti eljárásban az Ar1 helyén a fentebb adott meghatározának megfelelő arilcsoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületet a megfelelő fenol vagy helyettesített fenol 2,3-izopropilidinil-1 -tozil-glicinnel való reagáltatása, vizes savas hidrolízis, majd metán-szulfonil-kloriddal vagy toluolszulfonil-kloriddal és piridinnel tértőnő reakció és ezt követően a termék nátrium-hidroxiddal történő reagáltatása útján állítjuk elő, a szakmabeliek által jól ismert módon, vö. például Caroon és munkatársai: J.Med.Chem. 24, 1320(1981). Az (A) általános képletű ariloxi-, illetőleg ariltio-epoxid közbenső termékek előállíthatok a megfelelő helyettesítetlen vagy helyettesített fenol vagy tiofenol epiklórhidrinnel erős bázis jelenlétében való reagáltatása útján is, erős házként például TRITON B, trialkil-aminok, alkálifém-hidroxidok, -alkoxidok vagy -hidridek, mint nátrium- vagy kálium-hidroxid, -metoxid vagy -hídrid alkalmazhatók. A reakciót valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például metanolban, etanolban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy hasonlókban, szobahőmérsékleten, körülbelül 20 órai reakcióidővel folytatjuk le, vö. például: C. Stacher és munkatársai: J. Med. Chem. 16, 5., 516. és köv. old. (1973). A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasználható helyettesítetlen vagy helyettesített fenolok illetőleg tiofenolok általában könnyen beszerezhetők a kereskedelemben, vagy amennyiben nem szerezhetők be, ismert eljárásokkal könnyen előállíthatók. így a metil-, dimetil-, trimetd-, etil-, dietil-, propil-, butil-, metoxi-, dimetoxi-, trimetoxi-, etoxi-, dietoxi-, propoxi-, butoxi-, ciano-, klór-, diklór-, triklór-, bróm-, dibróm, tribróm-, fluor-, difluor-, trifluor-, bróm-klór-, bróm-fluor-, klór-fluor-, metil-tío- fenolok és ezek elegyci a kereskedelemben beszerezhető terméke, vö.: Chemical Sources, Directories Publishing Company, Inc., Flemington, New Jersey 1979. A fenti módon előállítható (A) általános képletű vegyülcteket azután a megfelelő (E) általános képletű vegyületekké alakítjuk át az 1. reakció-vázlatban szemléltetett módon, az (A) általános képletű epoxid-származéknak a (B) képletű piperazinnal való reagáltatása útján, a reagáltatandó vegyületeket valamely mindkét reaktánst oldani képes oldószeíben melegítjük, a szakmabeliek által ismert módon (vö.: Caroon és munkatársai fentebb idézett munkáját). Az 1. reakció-vázlatban szereplő (F) általános képletű vegyületek — ahol R11, R1 , X és Ar2 jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel - a megfelelő (D) általános képletű anilinból, helyettesített anilinból vagy N-helyettesített anilinszármazékból (ezek kereskedelemben beszerezhető termékek) állíthatók elő, a (C) általános képletű a-halogén■acii-halogenidekkel, például monoklór-acetil-kloriddal vagy a klór-propionil-kloriddal való reagáltatás útján. Az említett helyettesített anilinok közül a metil-, dimetil-, trimetil-, etil-, dietil-, propil-, butil-, metoxi-, dimetoxi-, trimetoxi-, etoxi-, dietoxi-, propoxi-, butoxi-, klór-, diklór-, triklór-, bróm-, dibróm-, tribróm-, fluor-, difluor-, trifluor-, bróm-klór-, bróm-fluor, klór-fluor-, metil-tio-anilinok és ezek elegyei ismert, kereskedelmi forgalomban levő termékek. Számos N-alkilezett anilinszármazék, mint az N-metil-, N-etil-, N-propil- és N-butil-anilin és számos helyettesített származékuk szintén ismert és kereskedelmi forgalomban levő vegyület, vö.: Chemical Sources, Directories Publishing Company, Inc., Flemington, New Jersey 1979. A megfelelő etil-, propil- és butil-tio-anilinok a kereskedelmi forgalomban beszerezhető amino-tio-fenolból állíthatók elő, nátrium-hidroxiddal, majd a megfelelő alkil-jodiddal való reagáltatás útján. Számos N-alkil-anilin ismert módon állítható elő, például a fentebb ismertetett helyettesítetlen vagy gyűrűben helyettesített anilinoknak a megfelelő alkil-kloriddal, butil-kloriddal valamely alkalmas oldószerben, például dietíl-éterben vagy metilén-dikloridban történő reagáltatása útján. Számos a-halogén-acil-halogenid szintén ismert és kereskedelmi forgalomban levő anyag, mint például a klór-acetil-klorid és a 2-klór-propionil-klorid. Kereskedelmi forgalomban beszerezhető termék a 2-klór-vajsav is, amely ismert módon, például tionil-kloriddal vagy foszfor-pentakloriddal való reagáltatás útján alakítható át a megfelelő savkloriddá. Az a- vagy 2- -klór-acil-kloridok, amelyek általában nem állnak rendlekezésre a kereskedelmi forgalomban, a szokásos módszerekkel, például az ismert Hell-Voihard-Zelinsky-reakció útján állíthatók elő, a megfelelő alkil-karbonsav klórral, foszfor jelenlétében történő reagáltatása útján, vö. például: Organic Chemistry, R. T. Morrison és R. N. Boyd, 2. kiadás, Ch. 18, 604, Chem. Revs. 7,180(1930). Az (F) általános képletű vegyület előállítását célzó reakciót oly módon folytatjuk el, hogy az anilinszármazékot, valamely bázisos amint, például trietil-amint vagy piridint (előnyösen trietil-amint) és az említett klór-acil-kloridot valamely, a reakció szempontjából közömbös aprotikus szerves oldószerben, például benzolban kloroformban, szén-tetrakloridban, vagy előnyösen diklór-metánban oldjuk, az anilint és a tercier amint megközelítőleg ekvimoláris mennyiségekben, az acil-kloridot pedig csekély moláris feleslegben, az anilinra számítva körülbelül 1,2-2, előnyösen 1,3-192.404 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
