192398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó antibakteriális hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 2 * a kapott 7-(4-/2-dano-etil/-I-pipcrazinii)-l-ciklopropil6-fIuor-l 4-diliidro4-oxo-3-kifu>linkarbonsav a 1H magrezonancia spektrum vizsgálat szerint 15% 7-(4-/1 oíklo-etil/-1 -píperazinil)-1 -cikiopropil-6- -fluor-1 4-dihidro4oxo-3-kinoIinkarbonsavat tartalmaz. ** tömegspektrum in/e 382 (M+-HC1), 338 -331, 289, 287, 245, 218. 154, 152, 44 (CCT), 36(100% HC1) 17. példa Az, (1-17) képletű vegyidet előállítása 3,31 g (0,01 mól) l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-(l-piperazinil)-3-kinoljnkarbonsav és 4,2 g (0,058 mól) akrilamid 50 ml dimetil-formamiddal készült elegyét 6 óra hosszat 140°C hőmérsékleten Forraljuk. A kapott szuszpenziót nagyvákuumban betöményítjiik, a maradékot vízzel elkeverjük, majd glikol-monometil-éterből átkristályosítjuk. 2 g (50%os hozam) 7-(4-/2-karbamoil-etil/-l -píperazinil)-! - -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro4-oxi-3-kinolin-karbonsavat kapunk. Bomláspont: 283—286°C. 18, példa Az (M8) képletű vegyület előállítása 2,9 g 9. példa szerinti vegyületet 14 ml ecetsav és 9,5 ml vízelegyében oldunk majd 1,4 ml koncentrált kénsavat adunk hozzá. Az elegyet 1,5 óra hosszat 150-160°C hőmérsékleten forraljuk, majd 90 ml vfzhez öntjük. A csapadékot leszivatjuk, vízzel és metanollal mossuk, majd szárítjuk. 2,3 g (72%-os hozam) 7-(4-/2-karboxi-etiI/-l-piperazinil)-l-ciklopropü-6-fluor-1 4-dihidro 4-oxo-3-kinolinkarbonsav-^femiszulfáthidrátot kapunk. Bomláspont: 258- 261 C. összegképlet C2qH22^^3®5 1/2 SO^ 1/2 H2O (46114 mólsúly) p ]p ly» nn ol 171P számított: C 52,06,H 5,24, N 9,11,S 3,47 talált: C 51,7, H 5,3, N9,l, S 3,9. A 18 példa szerint eljárva állíthatjuk elő a 3. táblázatban felsorolt vegyületeket: 3. táblázat Az (I) általános képlet alá tartozó (Ic) képletű vegyületek fizikai állandói Példa szám R Olvadáspont 19 HOOC-OT-, - x 2 1/2 H20 276 (bomlás) 20 HOOC-(CH9)c - x 1/2 H^SCG 3 254 (bomlás) 21 x 1/2 BÍO HOOC-CH-x H-,0 214 (bomlás) C6H5 1) A szulfát formájában kapott reakcióterméket híg nátriumhidroxid-oldatban oldjuk, majd hígított sósavval pH 5 értéknél bétáin formájában lecsapjuk. 2 A reakcióelegyet vízhez öntjük, majd híg nátrium-hidroxid-oldattal a pH-t négyes értékre állítjuk, a keletkezett betaint elkülönítjük. 22. példa Az (1-22) képletű vegyület előállítása 537 mg (0,0015) l-ciklopropil-l,4-dihidro-6-nitro -4-oxo-7-(l-piperazinil)-3 kinolinkarbonsavat 7,5 nú glikol monometil-éter, 3 ml dimetil-szulfoxid vala mint 2 g akrilsav-metil-észter elegyévcl 8 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Az oldathoz 10 ml vizet adunk, a csapadékot szűrjük, metanollal mossuk majd szárítjuk. Ilymódon 0,5 g 1-ciklopropil-1 4-dihidro-7-(4-(2-etox(-karbonil-etií/-1 piperazinil)-6-nitro4-oxo-3-kinolin-karbonsavat kapunk, bomláspont: 208-211°C. 23. példa Az (1-23) képletű vegyület előállítása 0,4 g nátríum-hidroxidnak 5 ml vízzel készült oldatához 25 ml dioxánt elegyítünk, majd ehhez 33 g l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihídro4-oxo-7-(l-pipcrazinil)-3 kinolinkarbonsavat és 2,8 g etoxi-metilén-malonsav-díetil-észtert adunk, ezután a reakcióelegyet 5 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, a kevés oldatlan maradékot leszűrjük, a szürletet betöményítjük. A maradékot mintegy 30 ml vízzel felvesszük, a pH-t híg sósavval 4-re állítjuk, majd a kicsapódó anyagot leszűrjük, vízzel mossuk. Viszkózus terméket kapunk ami izopropanollal való eldörzsölés után megszilárdul. Hozam 2,4 g (48%) 1-ciklopropil-7-(4-/2 2-dietoxikarbonil-vínilén/-l -piperazíníl)-6-fluor-l 4-dihidro4-oxo-3-kinolin-karbonsav, bomláspont 184-188°C. 24. példa Az (1-24) képletű vegyület előállítása A 23 példa szerint dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy 2,2 g etoxi-metilén-ciánecetsav-etil-észtert alkalmazunk, 2,35 g l-cikiopropil-7-(4-/2-ciano-2-etoxikarbonil-vinilén/-l-pierazinil/-6-fluor-l ,4-dihidro4- -oxo 3-kinolinkarbonsavat kapunk. Bomláspont: 255°C. 25. példa Az (1-25) képletű vegyület előállítása A 23. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1,6 g etoxi-metilén-malonsavdinitrilt alkalmazunk, ily módon 4 g l-ciklopropíl-7-(4-/2,2'diciano-vinilénM -piperazinil)-6-fluor-l 4-dihidro4- -oxo-3 kinolinkarbonsavat kapunk nehezen oldódó anyagként. A kapott anyagot etanollal mossuk. Bomáspont: 275—283°CTömegspektrum m/e = 363 (M+ - C02), 362 (M+ — COOH), 315, 287, 245 44(100%CO2f 26 példa (Az (1-26) képletű vegyület előállítása A 9. példa szerint járunk el, 3,45 g 1-ciklopropil 6-fluor-l 4-dihidro4-oxo-7-(3-metil-l-piperazinil)-3-kinolin karbonsavat (B) példa 4,5 g akrilnitrillel reagáltatunk. ilymódon 3 g 7-(4-/2-ciano-etil/-3-metil-1 -piperazinil)-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro4- -oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk. Op.: 203—206SC. ^21^23^4^*3 összegképletre (398,4 mólsúly) Elemanalízis számított; C 63,3,H 5,8, N 14,1, talált: C 63,0, H 5,9, N 13,8. A találmány szerinti vegyületek kedvező hatást mutatnak a Gram-pozitív és a Gram-negatív baktériumokkal szemben, A táblázatban feltüntettük a 192 398 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
