192394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(5-amino-pentil)-amino-1-benzazepin-2-on-1-alkánsav származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
a 2 ban, kloroformban vagy diklór-metánban, vagy ezek megfelelő keverékében. Az eljárás egyik különleges változata szerint úgy is eljárhatunk, hogy a karboxilcsoportot in situ (közvetlen a reakcóelegyben) aktiváljuk, oly módon, hogy a szabad savat karbodiimiddeí, mint N hjdroxi-szűkcinimid, N,N-diciklohexil-karbodiimiddel, aktiváljuk (adott esetben valamely helyettesítetlen vagy például halogénatommal, metilcsoporttal vagy metoxicsoporttal helyettesített 1- -hidroxi-benzo-tríazol vagy 4-hidroxi-benzo-l ,2,3-triazin-3-oxid vagy Nhidroxi-5-norborén-2,3-dikarboxiinid hozzáadásával), vagy N ,N-karbonil-diimidazolial. A (IX) általános képletű kiindulási vegyületeket önmagában ismert módon állítjuk elő, amint azt a továbbiakban példákkal szemléltetjük. d) Eljárás A d) eljárás szerinti redukciót a kettőskötések telítésére használatos, szintén önmagában ismert módon végezzük. Az (I) általános képletű vegyületet kiindulási anyagában a kettőskötés a 3- és 4-helyzetű vagy 4- és 5-hclyzetű két szomszédos szénatom között helyezkedik el. Az ilyen kettőskötést előnyösen katalitikus hidrogénezéssel telíthetjük, például a fentiekben részletesen ismertetett előnyös körülmények között, de kivitelezhetjük valamely fémmel történő redukcióval is, például semleges vagy savas közegben vinkkel, vagy különösen a szén- és nitrogénatom között kettőskötés esetén diboránnal vagy valamely komplex hidriddel, például nátrium-bór-hidriddel történő redukcióval, amint azt a fentiekben említettük. Az ehhez szükséges, d) eljárásban kiindulási anyagként használt telítetlen vegyületeket önmagában ismert általános módszerekkel állítjuk elő, például a ji és a) eljárásban és/vagy az alábbiakban részletezett módszerek szerint. Az olyan kiindulási anyagokat, amelyekben a kettőskötés például a 4- és 5-helyzetű szénatomos között helyezkedik el, a (II), (V) és (VI) általános képletű vegyületekkel azonos szerkezetű, de a 4- és 5-helyzetű szénatomos között kettőskötést tartalmazó vegyületekből a j!, j2) illetve az a) eljárások szerint állítjuk elő. A kettőskötést tartalmazó analógokat viszont a (II), (V) és (VI) általános képletű vegyületek 5-hidroxi- vagy 5-(észterezett vagy éterezett)-hidroxi-származékaiból ismert eljárásokkal (eliminációs eljárásokkal) állítjuk elő. Az említett 5-helyettesített vegyületeket például L-kinureninből állítjuk elő, amint azt a leírásban ismertetjük. e) Eljárás Az e) eljárás szerint a (XI) általános képletű vegyületek kaprolaktám-gyűrűjének felhasítását ismert módon, például valamely erős ásványi savval kezelve, előnyösen magas hőmérsékleten végezzük és így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol RJ és RJ jelentése hidroxilcsoport. A (XI) általános képletű kiindulási vegyületeket a 3-(S)-amino-e-kaprolaktám valamely (VI) általános képletű végyülettel az a) eljárás szerinti reduktív alkilezéssel állíthatjuk elő. f) Eljárás A (XII) általános képletű vegyületet — ahol X jelentése egy hidrogénatom és egy hidroxilcsoport -úgy alakíthatjuk át olyan (XII) általános képletű vegyületté, ahol X jelentése két hidrogénatom, hogy először olyan vegyületté alakítjuk, ahol X jelentőé hidrogénatom és klóratom, és ezt követően redukáljuk, például palládium-katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel, és így olyan (XII) általános képletű vcgyöletekhez jutunk, amelyekben X Jelentése két hidrogénatom. Eljárhatunk úgy Is, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése oxocsoport, először redukáljuk olyan vegyületté, ahol X jelentése hidrogénatom és hidroxilcsoport. Ezt a redukciót elvégezhetjük például katalitikus hidrogénezéssel, platinakatalízátor jelenlétében hidrogénnel, vagy valamely fém-hidrid redukálószerrel, mint nátrium-bórhidriddel, vagy a Meerweln-Ponndorf-módszer vagy en nek valamely módosított változata szerint egy alkanol, előnyösen ízopropanol mint olódszer és egyben redukálószer, valamint valamely fém-alkoxid,előnyösen a redukálószerként használt alkoholnak megfelelő alkoxid, mint alumínium-izopropoxid-katalizátor alkalmazásával. A (XII) általános képletű kiindulási vegyületeket a fentiekben ismertetett jj), j2), a) eljárás során leírtakkal analóg módon állítjuk elő. A könnyen redukálható csoportokat, például 5-oxocsoportot tartalmazó kiindulási vegyületek reduktív alkilezését körültekintően kell elvégeznünk. E csoportokat megóvásuk érdekében vagy átmenetileg meg kell védenünk, vagy szelektíven kell redukálnunk, az irodalomból ismert módon, vagy pedig ha ezen csoportok egyidejű redukciója kívánt vagy szükséges, akkor megfelelő erélyes reagenseket és/vagy reakciókörülményekit alkalmazunk. g) Eljárás A g) eljárásban kiinduláci vegyületként használt (XIII) általános képletű vegyületekben R4 jelentése egy 2-amino-etil-csoporttá alakítható R4 csoport, például 2-nitro-etil-csoport, ciano-metil-csiport vagy valamely 2-adl-amino-etil-csoport Előnyösen 2-(benzíl-oxi-karbonil-amino)-etilcsoport vagy 2-(rövidszénláncú)alkanoil-amino-etil-csoport vagy vinilcsoport. Az R4 csoportot önmagában ismert módszerekkel alakítjuk át 2-amino-etil-csoporttá. Például a 2-nitro-ctil-csoportot és a ciano-metil-csoportot semleges oldószerben végzett katalitikus hidrogénezéssel alakítjuk át 2-amino-etil-csoporttá. A vinilcsoportot úgy alakítjuk át 2-amino-etil-csoporttá, hogy valamely semleges oldószerben, például tétrahidrofuránban diboránnal, majd ezt követően kiór-aminnal kezeljük. A 2-acil-amino-etil-csoportokat a védőcsoportok eltávolítására leírt módszerekkel alakítjuk át 2-amino-etil-csoporttá. A (XIII) általános képletű kiindulási vegyületeket például a ji), j2), a), c), d) eljárások alapján állítjuk elő úgy, hogy a (IIIA), (IV), (V), (VII), (IX) vagy (X) általános képletű vegyületek azon származékait használjuk kiindulási anyagként, ahol R1 jelentése <CH2)2-R4 általános képletű csoport. h) Eljárás A h) eljárás szerint az amino- és karboxil-védőcsoportokat a hagyományos módon távolítjuk el és olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, ahol R2 és R3 közül az egyik vagy mindkezző hidroxilcsoportot jelent. ' A Z4 amino-védőcsoport eltávolítását és jellegét a fentiekben ismertettük. AZ1 és Z3 karboxil-védőesoportok az (I) általános képletű dikarbonsavak monoéi diésztereinek különböző alkoholokból származó ré192.394 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
