192394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(5-amino-pentil)-amino-1-benzazepin-2-on-1-alkánsav származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 8 g 3-amino-l-etoxi-karbonil-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on, 0,4 ml ecetsav és 4,5 ml tercier-butil-nitrit 160 ml kloroformmal készült oldatát két órán át forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. Ekkor 6,0 g m-klór-perbenzoesavat adunk a reakcióeelegyhez részletekben, keverés közben, és további 30 percig keverjük. Az oldatot 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 50 ml 2 n lűdrogén-klorid-oldattal és 50 ml vízzel mossuk, majd magnérium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetát petroléter (fp: 50—80 °C) eleggyel eldörzsöljük, így az a-ketolaktámot sárga színű, szilárd anyag formájában kapjuk meg, vagyis az 1-etoxi-karbonil-me til-2,3,4,5 -tét rahid ro -1H-1 -ben zaze pin -2,3 -diont (op.: 108-110 °C, a következő lépéshez további tisztítás nélkül használjuk fel), 11 g l-etoxi-karbonil-meti!-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2,3-dion, 14 g N-e-benzil-oxi-karbonil-lizin-metil-észter-hidrokloríd, 600 ml diklór-metánnal készült oldatához 50 g 4 Ä pórusméretű molekulaszűrőt adunk. A reakcióelegyet 40 órán át keverés közben forraljuk. Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtött ük, celiten átszűrjük és az oldószeit csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, A maradékot 750 ml metanolban és 28 ml ecetsavban oldjuk. 5 perc eltelte után 3,6 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk a reakcióelegyhez, és szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük, majd 10 ml tömény sósavat adunk hozzá. Az oldószert ledesztilláljuk, így egy olajat kapunk, amelyet nyomás alatt végzett gyors kromatográfiás módszerrel tisztítunk, amelyhez oldószerként etil-acetát/toluol 9:1 arányú elegyét használjuk. Két, jól elkülönülő frakciót kapunk, nevezetesen: a) 3-[(5-benzil-oxi-karbonil-amino-l -metoxi-karbonil)-pent il-amino] -1 -etoxi-karbonil-metil-2,3,4,5 -tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-ont (A-itomer), Rf = 0,7, NMR-sepktrum (CDCI3): 1,47 (m, 5H), 3,16 (m,4H), és b) 3-[(5-benzil-oxi-karbonil-amino-l -metoxi-karbonil)-pentil-amino]-l-etoxi-karbonil-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepín-2-ont, (B-izomer): Rf = 0,6, NMR-spektrum (CDCI3): 1,30 (m, 5H), 3,06 (m, 4H). 22.6 g 3-[(5-benzil-oxi-karbonil-amino-l-metoxi-kar bonii)-( 1 S)-pen til-amino ]-1 -etoxi-karbonii-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l<3S)-benzazepin-2-on (B-izomer), 84 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat és 580 ml metanol elegyét nitrogénatmoszféra alatt szobahőmérsékleten 19 órán át keverjük. Utána az oldatot betöményítjük, és a maradékot 300 ml víz és 300 ml dietil-éter között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist még egyszer 300 ml éterrel kixázzuk. A vizes fázist tömény sósavval pH = 2-re savanyítjuk, eközben a termék lassan kristályosodni kezd. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel alaposan kimossuk, és megszárítjuk. Így 3-[(5-benzii-o xi-karbonil-amino-1 -karboxi)-( IS) pentil-amino]-l-karboxi-metil-2,3,4;5-tctrahidro-lH-l-(3S)-benzazepin-2-ont kapunk, op.: 216—218 °C (bomlik). 2. példa 0,5 g 3-[(5-benzil-oxi-karbonil-amino-l-karboxi)-pentil -amino]-l-karboxi-metfl-2,3,4,5 -tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on-hidroklorid (B-izomer) 200 ml etanollal készült oldatát légköri nyomáson és szobahőmérsékleten 0,5 g 10%-os, szénre felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében a hidrogén felvétel megszűntéig hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük és vízzel mossuk. Az egyesített szűrletekről a vizet ledesztilláljuk, és a kapott szilárd anyagot metanol-dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. így 3-[(5-amino-l-karboxi)-pentil-amino]-l-karboxi-metil-2,3,4,5-tetralüdro-1 H-l-benzazepin-2-on-hidrokloridot (B-izomer) kapunk, op.: 148-150 °C (bomlik). [a]p = 112° (c = 0,75, víz), a vegyület S,S-konfigurációju. (A továbbiakban a szabad vegyületet termék-nek nevezzük). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 1,5 g 3-[(5-benzil-oxi-karbonil-amino-l-inetoxi-karbonil)-pentil-amino]-l-etoxi-karbonil-me til-2,3,-4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on (A-izomer) 60 ml metanollal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten 5 ml 5%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 2 n lűdrogén-klorid oldattam megsavanyítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz 25 ml etanolt adunk, és az oldatról az oldószert ledesztilláljuk. A kapott fehér színű, szilárd anyagot 30 ml diklór-metánnal keverjük, és a szilárd anyagot kiszűrjük. Ezt az anyagot 30 ml diklór-metánnal keverjük és kiszűrjük. Az egyesített diklórmetános oldatokról az oldószert ledesztilJáljuk, és a kapott szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük és kiszűrjük. így 3-[(5-benzil-oxi-karbonil-amino-l-karboxi)-pentil-amino]-l-karboxi-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepín-2-on-liidrokloridot (A-izomer) kapunk, op.: 125—126 °C, [a]p = 106° (c = 1, metanol). Hasonló módon, 3-(5-benzil-oxi-karbonil-amino-í-me to xi-karbonil-pen til)-a minő-1-etoxi-karbonil-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-onból (B-izomer) kiindulva 3-[(5-benzil-oxi-karbonil-amino-l-karboxi)-pentil-amino]-l-karboxi-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-l-benzaz.epin-2-on-hidro-kloridot (B-izomer) kapunk, op.: 107-110 °C, [a]D = -88° (c = 1,26, metanol), S,S-sztereokémiájú. 3. példa 1.5 g 3-[(5-amino-lmetoxi-karbonil)-(lS)-pentil-a minő] -1 -etoxi-karbonil-metil-2,3,4,5 -te trahidro-1H-l-(3S)-benzazepin-2-on 100 ml 2 n hidrogénkloriddal készült oldatát 18 órán át nitrogénatmoszférában forraljuk. A reakcióelegyről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 10 ml etil-acetátttal eldörzsöljük, így a terméket dihidroklorid-só formájában kapjuk, [a]p = 136,9° (c = 1%, In hidrogén-klorid) A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 1.5 g 3-[(5-benzil-oxi-karbonil-amino-l-metoxi-karbonil)-(lS)-pentil-aminol-l-etoxi-karbonil-metil-2,3,4,5-tetrahidro-IH-l-(3D)-benzazepin-2-on 250 ml etanollal készült oldatát 0,5 g 10%-os, szénre felvitt palládium jelenlétében szobahőmérsékleten, légköri nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük és 100 ml etanollal, 10 ml 50%-os vizes etanollal és 100 ml vízzel mossuk. Az egyesített szűrletekről az oldószert csökkentetett nyomáson ledesztilláljuk 192.394 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
