192390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a hat-helyzetben heterociklusos vagy aliciklusos csoporttal helyettesített piridazin aminát származékainak és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására

1

192.390

2

nyomás alatt, majd az inkubáláshoz használt pufferrel a szűrőket átmossuk. A szűrőkön abszorbeálódott radioaktivitást foiyadékszcintiUáciős módon méljük.

A nem-specifikus fixálódást lOOjiM oxotremorine, azaz l-{4-(l-pirrolidinil)-2-butinil]-2-pirrolidinon (Merck Index, 8. kiadás, 773. oldal) jelenlétében határozzuk meg. Az IC50 -értékeket grafikusan határozzuk meg.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel kapott eredményeket a későbbiekben ismertetésre kerülő I. táblázatban ismertetjük.

Ebben a táblázatban ugyancsak megadjuk a (IV) képletű Minaprine-nal, azaz egy, a technika állása szerint ismert piridazin-származékkal a fentiekben ismertetett vizsgálatokban kapott eredményeket is, összehasonlítás céljából.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel kapott eredmények alapján megállapítható, hogy

a) antidepresszánsként jobb szerotoninomimetikus hatást (5-HTP teszt) és mobb monoamin oxidázzal szembeni gátló hatást fejtenek ki, mint az ismert referenciavegy ület;

b) hatékonyabbak QNB-[3 H]-val kapcsolva kolinomimetikus ágensként, mint az ismert referenciavegyület; és

c) ellentétben az ismert referenciavegyületekkel mentesek bármiféle dopaminomimetikus hatástól.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek továbbá csekély a toxicitásuk és így felhasználhatók 5 a humán gyógyászatban depresszió és bármely jellegű depresszív állapotok kezelésére.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beadhatók rektálisan, orálisan vagy injektálással. Az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények szilárd vagy folyékony halmazállapotúak lehet- 10 nek, illetve tabletták, kapszulák, granulák, kúpok vagy injektálható készítmények formájában állíthatók elő.

Az alkalmazott gyógyszeradagolás nagy mértékben függ a beadás módjától, továbbá a kezelendő rendellenesség típusától és súlyosságától.

.jc Felnőtteknél orális beadás esetén az alkalmazott 0 dózis a leggyakrabban 0,010-0,500 g, esetleg többszöri beadással.

Példaszerűen a következő galenikus készítmény összetételét ismertetjük.

Kapszulák:

CM 30388

100,0 mg

Aerosil (kolloid szilicium-dioxid)

0,5 mg

Magnézium-sztearát

1,5 mg

STA RX 1500 márkanevű keményítő

48,0 mg

150,0 mg

1. táblázat

A vegyület neve

Reserpine által kiváltott ptózisnál EDS0(mg/kg)

5-HTP teszt %-os változás (dózis mg/kg-ban)

MAO A-inhibitálás (ICr 0, mg/kg)

QNB [3H] teszt (ICS0, M)

Rotációs teszt %-os változás (dózis mg/kg-ban)

CM 30387

4,8

632 ** (8)

10

2,4 x 10*5

10-nél inaktív

CM 30388

10,3

647** (8)

7,8

1,8 x IO-5

10-nél inaktív

CM 30390

4,5

219* (7,5)

—

1,4 x 10"5

10-nél inaktív

Minaprine

5

257* (10)

16

10-4-79 **(0,5)

★ P 0,05 **P0.01

Szabadalmi igénypontok

1. ^Eljárás az (I) általános képletű piridazin-származékok - a képletben

Rí jelentése 2-tienil-, 3-tienil-vagy ciklohelxilcsoport, és R2 jelentése 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport —, valamint gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 3-klór-piridazin-származékot - a képletben Rt és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (III) képletű aminnal reagáltatunk oldószerben, célszerűen egy alkoholban, melegítés közben, hidrogénre disszociáló savat megkötni képes anyag jelenlétében, és kívánt esetben egy Így kapott

(I) általános képletű vegyületet gyógyászatiig elfogadható sóvá alakítunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű 3-klór-piridazin-származékként 3-klór-4-metil-6-(2-tienil>piridazint és aminként 2-1-morfolino-etil-amint használunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű 3-klór-piridazin-származékként 3 -klór4-metil-6-(3 -tienil)-piridazint és aminként

2-morfolino-etil-amint használunk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű 3-klór-piridazin-származékcq ként 3-klór-4-metil-6-ciklohexil-piridazint és aminként

* 2-morfolino-etil-amint használunk.

5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rj és R2 jelentése az 1. igénypont sze-55 rinti -vagy gyógyászatiig elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé

alakítjuk.

ábra

4