192389. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(acilamino-aril)-3 (2H)-piridazinon-származékok előállítására

1

2

192 389

hártya pH értékének emelkedésében jelentkezik,

F.zt a hatást 4 Sprague-Dawley nőstéirypatkányból (160 180 g) álló csoportokon vizsgáltuk. Az álla- 5 tok 48 óra hosszat nem kaptak élelmet (vuzet ad libitium), és a vizsgálni kívánt vegyületek különböző dózisaival p. o. előkezeltük őket. Egy óra múlva az állatokat Hexaborbarbital-Nátriummal (46,4 mg/kg i. v.) narkotizáltuk. Végül pH-elektródát (Philips speciális elektróda, CJP típus) vezettünk a gyomorba, ' ” és a pH értéket a gyomornyálkahártya felületén mértük (kezeletlen állatoknál a pH érték: 1,40 + 0,002,

N = 200). Az alkalmazott dózis logaritmusa és a pH érték növekedése közötti lineáris összefüggésből meghatároztuk az ED 0.75 értéket, azt az értéket, amely -j k a kezeletlen kontrollállatokhoz képest átlagosan 0,75 pH érték emelkedést okozott.

A találmány szerinti vegyületek ezekben a vizsgálatokban már nagyon kis dózisban is hatásosak voltak.

A találmány tárgya továbbá azoknak a gyógy- 20 szerkészítményeknek az előállítása is, amelyek a gyógyszerészeiben szokásos hordozó-, és hígítószerek mellett az (I) általános képletéi vegyületet vagy ennek sóját hatóanyagként tartalmazzák.

A gyógyszerkészítményeket a szokásos hordozóvagy hígítószerekkel és a szokásosan alkalmazott 25

gyógyszerészeti technikai segédanyagok felhasználásával, a kívánt alkalmazási formának megfelelően, megfelelő adagban, ismert módon állíthatjuk elő. A dózis embernél 0,1 — 100 mg. előnyösen szájon át szedve (per os). 3Q

Előállítási formák, amelyek szájon át szedhetőek, ^

például a tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pilulák, porok, oldatok szuszpenziók vagy depokészítmények.

A gyakorlati alkalmazás céljára a találmány szerinti vegyületeket a galenikus készítményekben szokásos 35

hordozóanyagokkal dolgozzuk fel. A megfelelő tablettákat például a hatóanyagnak az ismert segédanyagokkal például közömbös hígítószerekkel, így dextrózzal cukorral, szorbittal, polivinil-pirrolidonnal, manittal kálcium-karbonáttal, kálcium-foszfáttal

vagy tejcukorral, szétesést segítő anyagokkal, így kukoricakeményítővel, alginsawal vagy polivinil -pirrolidonnal, kötőanyagokkal, így keményítővel, vagy zselatinnal, csusztatószerekkel, így magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy a depohatás elérésére alkalmas szerekkel, így karboxi-polimetilénnel, karboxi-metil-cellulózzal, cellulóz-acetát-ftaláttal vagy polivinil-acetáttal való összekeverésével állíthatjuk elő. A tabletták több rétegből is állhatnak (lásd H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978).

Ennek megfelelően állíthatjuk elő a drazsékat, a tablettákhoz hasonló módon előállított drazsémagoknak a szokásos drazsébevonószerekkel, például polivinil-pirrolidonnal vagy sellakkal, arab mézgával talkummal, titán-dioxiddal vagy cukorral való bevonásával. A drazsébevonatok is több rétegből állhatnak amelyhez a fenti, a tabletták előállításánál említett segédanyagokat használhatjuk.

Az új 6'/acilamino-aril/-3/2H/-piridazinonszármazékok előállítását a következő példák mutatják:

1. példa

6-(p'3-/Morfolino/-propilamino-fenii)-4,5-dihidro-3-/2H/-piridazinon

5,8 g (20 mmól) 6~(p-3-Klór-propionilamino/-fenil)-4,5-dihidro-32H/-piridazinont 3,5 g (25 mmól) kálium karbonáttal és 2.17 g (25 mmól) morfolinnal 50Qml dimetil-formamidban 8 óra hosszat keverünk 80°C-on 500 g jeges vizet adunk hozzá, majd a kristálykását leszivatjuk. Dimetil-formamid/víz elegyből való átkristályosítás után 50°C-on finom vákuumban szárítva színtelen kristályokként 5,4 g címszerinti vegyületet kapunk (kitermelés 82%).

Olvadáspontja: 183—185°C.

Az 1. példával analóg módon állítjuk elő a 2,— 104. példák szerinti vegyületeket. Ha a vegyületek olajként válnak ki, úgy diklór-metános extrakcióval és/vagy kovasavgéllel vagy alumínium-oxiddal töltött oszlopon diklór-metán/metanol eleggyel, mint futtatószerrel kromatográfiásan tisztítjuk.

A és B hidrogénatom

Példa-R4-R3- (XH-,0)

R1

R2

Op. (°C)

2

(1/2 H20)

CH3

H

74-75

3

(BjOjS-CBjtSj-H

H

168-170

4

(1 h2o)

CH,

H

143-145

5

(1,5 H-,0)

J

H

H

168-170

6

VrC •-e,2e,r

CH3

H

87-89.

7

C‘l'vO-“rc"2-(1 h2o)

H

H

165-166

8

(SÍCb-CBjCBj"

(1 h2o)

CH3

H

119-121

9

H

H

191-192

10

<C,) i-CjCr(1/2 H20)

ch3

H

180-183

11

{CR2)^s-o2ca7-(1/4 H20)

H

H

160-162

32

CH-,

H

228-230

13

«r

(1/4 H20)

H

H

238-240

4