192344. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Új antifungális hatású imidazo-pirimidinek előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új, antifungális hatású hnidazo (1,5-a)pirimidin-szárniazékok előállítására. Felismertük, hogy az új (I) általános képletű imidazo-(l,5-a)pirimidin-származékok- a képletben Rí jelentése halogénatom, Rj jelentése hidrogén- vagy halogénatom, X jelentése kénatom vagy szulfinilcsoport, m és n értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, és A jelentése 4-8 szénatomos cikloalkil- vagy adott esetben 1—2 halogénatommal vagy egy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilvagy adott esetben egy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített furil-, tienil-, piridil-, izoxazolilvagy benztienilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha m értéke 0 és A jelentése cikloalkil- vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport, akkor R2 jelentése hidrogénatomtól eltérőértékes gyógyhatásúak, mindenekelőtt antifungális, azaz gombaölő hatásúak és így gyógyászeti célokra használhatók. Az utóbbi években nemzetközi értelemben véve egyre szélesebb körben és egyre gyakrabban jelentkeznek a gombás megbetegedések a széles hatásspektrumú antibiotikumok, szteroid hormonok, immunoszupresszív ágensek, stb. alkalmazása következtében. Ugyanakkor a gombás megbetegedések kezelésére alkalmas antifungális hatóanyagok száma korlátozott. Jelenleg az mondható, hogy a gombás megbetegedések kezelésére csaknem kizárólag polién makrolidok és imidazol-származékok használhatók. így folyamatosan fennáll az igény olyan hatékonyabb antifungális hatóanyagokra, amelyekkel a gombás megbetegedések megnyugtató módon kezelhetők. Célul tűztük a fenti követelményeknek megfelelő vegyületek szintetizálását és kutatómunkánk során sikerült előállítanunk az új (I) általános képletű imidazo(l,5-a)pirimidin-származékokat, amelyeknek az ismert antifungális hatóanyagoktól eltérő a szerkezetük és ugyanakkor hatékonyabbak, mint az ismert hatóanyagok. Ráadásul az (I) általános képletű vegyületek nemcsak a humán gyógyászatban, hanem az állatgyógyászatban állatok, halak és kagylók kezelésére, továbbá az élelmiszeriparban a legkülönbözőbb formájú élelmiszerekhez antiszeptimukként hasznosíthatók. Az (I) általános képletű vegyületek a következőképpen állíthatók elő a találmány értelmében: Ha valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben A, X, m és n jelentése a korábban megadott— egy halogéntartalmú kondenzálószerrel, így egy foszfor(III)- vagy foszfor(V)-halogeniddel, például foszfor(HI)-trikloriddal, foszfor(V)-pentakloriddal vagy foszfor(III)-tribromiddal, vagy egy foszforil-halogeniddel, például foszforil-kloriddal, vagy pedig tionil-kloriddal reagáltatunk, akkor az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (III) általános képletű vegyületek- a képletben A, X, m, n és Rj jelentése a korábban megadott- valamelyikét kapjuk. Kívánt esetben egy így kapott (III) általános képletű vegyület az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (IV) általános képletű vegyületek — a képletben A, X, m, n és Rí jelentése a korábban megadott, míg R halogénatomot jelent — valamelyikévé alakítható halogénezőszerrel, például N-bróm-szukcinimiddel vagy N-bróm-szukcinimiddel végzett reagáltatás útján. Ezeket a reagáltatásokat az A reakcióvázlatban mutatjuk be. Az A reakció vázlatban A, X, m, n, Rí és R jelentése a korábban megadott. Az A reakcióvázlat szerinti reagáltatásban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű N-(ajil-amino-metil)-pirirnidin-származékok új vegyületek és a B reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. A B reakcióvázlatban A, X, m és n jelentése a korábban megadott és R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport. A B reakcióvázlat (a) lépése értelmében pl. glicín-t til-észter-hidrokloridot különböző acil-kloridokkal reagáltatunk, majd a (b) lépés értelmében a glicin-etilészter így kapott N-acilszármazékainak valami lyikét malonamiddal reagáltatjuk. A találmányt közelebbről a következő referenciapéldákkal és kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. referenciapélda 2-[N-(2-Tenoil)-amino-metü]-4,6-dihidroxi-pirimidin előállítása (i) N-(2-Tenoil)-glicin-etilészter Szobahőmérsékleten keverés közben 22 g glicin-etilészter-hidroklorid és 86 g kálium-karbonát 600 ml vízzel készült oldatához 600 ml benzolt és 100 ml dietil-étert adunk, majd ezt követően a keverést folytatva 30 perc leforgása alatt beadagoljuk 25 g tenoil-klorid 100 ml benzollal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor színtelen kristályokat kapunk. Ezeket azután etarolból átkristályosítjuk, amikor 23 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 82-83°C. (ii) 2-[N-(2-Tenoil)-amino-metil]4,6-dihidroxi-pirimidin 1,4 g fémnátrium 120 ml etanollal készült oldatához 3,8 g malonamidot adunk, majd a kapott keveréket 60 C-on 1 órán át keverjük. Ezt követően a keverékhez 8 g N-(2-tenoil)-glicin-etilésztert adunk és az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot vízzel hígítjuk. A kapott vizes elegyet ecetsawal semlegesítjük. A kivált kristályos terméket kiszűrjük, majd dimetil-formamidból (DMF) átkristályosítjuk. így 2,8 g mennyiségben 270-275°C olvadáspontú (bomlik) színtelen kristályok alakjában a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. Elemzési eredmények a Ci0HsN3O3S képlet alapján: számított: C%= 47,80, H%= 3,61. N%= 16,72, talált: C%= 47,83, H%= 3,67, N%= 16,96, 192.344 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
