192336. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,4-tiadiazinok előállítására
1 2 R"6 jelenlése halogénatom, kinyerünk. A találmány szerinti eljárást előnyösen a követ kező módon hajtjuk végre. A (II) általános képletű és a (III) általános képletíí vegyület reakcióját előnyösen szerves oldószerben (például dimetil-formamidban) hajtjuk végre szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A (II) általános képletű vegyület és a savklorid vagy savanhidrid reakcióját előnyösen egy szerves bázis (például trietil-amin) és egy megfelelő szerves oldószer (például diklór-metán) jelenlétében hajtjuk végre. A (II) általános képletű vegyület és N,N’-karbonil-diimidazol reakcióját előnyösen egy szerves oldószerben (például diklór-metánban) hajtjuk végre. A (IV) általános képletű vegyület cikli/.ációját előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióelegyet forráshőmérsékletre melegítjük. Az (1^0 általános képletű vegyület halogénezésél előnyösen egy brómozó vagy klórozószer segítségével hajtjuk végre (például foszfor-oxi-kloridot alkalmazhatunk). Az (V) általános képletű vegyület és a általános képletű vegyület reakcióját előnyösen egy rövids/cnláncú alkoholban (például etanolban) hajtjuk végre. Az (V) általános képletű vegyület és az 1-3 szénatomos alkanol reakcióját előnyösen egy bázis, előnyösen egy alkáliföldfém-karbonát, például nátriumkarbonát jelenlétében hajtjuk végre. Az (V) általános képletű vegyület 1-3 szénatomos alkil-tiollal való reakcióját előnyösen egy bázis, előnyösen egy alkálifém-hidrid, például nátriumhidrid jelenlétében, egy megfelelő szerves oldószer jelenlétében, például dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre. Az (1’^) általános képletű vegyület halogénezését előnyösen meg megfelelő halogénnel végezzük, egy szerves oldószer jelenlétében (például kloroformban). A d) eljárás szerint a találmány szerinti olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése aminocsoport úgy is előállíthatjuk, hogy egy (II) általános képletű vegyületet brómciánnal reagáltatunk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet elválasztjuk. A reakciót előnyösen nátrium-hidrid jelenlétében hajtjuk végre egy szerves oldószerben (például tetrahidrofuránban). A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben optikailag aktív formában állíthatjuk elő, a megfelelő optikailag aktív kiindulási anyagok alkalmazásával. Optikailag aktív vegyületeket úgy is előállíthatunk, hogy az (I) általános képletű vegyület racemátjait a szakirodalombé)! ismert módszerekkel rcz.olváljuk. A fentiekben leírt (IV) és (V) általános képletű vcgyülctek is új vegyülctek. Ezek különösen az (I) általános képletű vegyülctek előállításában intermedierként alkalmazhatók. A fentiekben leírt (II) általános képletű vegyületeket melyek az (I) általános képletű vegyületek előállításában kiindulási anyagként alkalmazhatók, ugyancsak új vegyületek. A (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő. hogy egy Rs CN aril nitrilt, mely képletben R5 jelentése a fentiekben megadott egy (VI) általános képletű alkil-fenil-szulfoximin-dianionnal, mely képletben R’6 jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk. A találmány szerint előállított vegyületek nagyon értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen anxiolitikus hatásuk értékes. Ezeket a vegyületeket ezért gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatjuk. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek emberek szorongásos betegségeinek kezelésére a alkalmazhatók Ebből a szempontból azok az (I) általános képletű vegyületek előnyösek mely képletben R3 jelentése hidrogénatom, hidroxib, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, vagy alkil-tio-csoport, aminocsoport, vagy 4-(l-3 szénatomos alkil)-piperazin-l-il-csoport, R5 jelentése fenik, klórfeni!-, metil-fenil- vagy metoxi fenil csoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy brómatom ill. metilcsoport. A fenti szemponból különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik melyek képletében R3 jelentése hidrogénatom vagy metil-, trifluormetii, hidroxil-, etoxi-, metil-tio-, etil-Jio-, aminő-, piperidino-, vagy 4-metil-piperazin-l -il-csoport. R5 jelentése feni!-, oklór-fenil. p-metil-fenil vagy p metoxi-fenil-csoport, R6 jelentése hidrogén vagy brómatom vagy metilcsoport. ‘ Szorongásgátló hatásuk miatt különösen a következő vegyületek előnyösek: 1.5- difenil -1II-1 2,4-tiadiazin-l-oxid, 1.5- difenil-6-metil-111,1.2 4-tiadiazin-I -oxid, 1 »5-difcnil 3 metil-1II-1,2,4-tiadiazin-l-oxid, 6 bróm-1 5-difenil-1H-1,2,4-tiadiazin-l-oxid, 3-metoxi-l 5-difenil-l H-l .2 4-tiadiazin-l -oxid, (-)-l ,5-difenil-l H-] 2 4-tiadiazin-l-oxid és (+)-3-metoxi-l ,5-difenil-lH-l ,2,4-tiadiazin-l -oxid. A találmány szerint «előállított vegyületeket szorongásos állapotok nyugtalansággal járó krónikus szorongás ingerlékenység agresszió, álmatlansággal járó szorongás, izomfeszítéses kimerültség esetén alkalmazhatjuk. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak egy vagy több gyógyászati hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal együtt. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gyógyászati célú alkalmazásra orális vagy parenterális kezelésre alkalmas készítményekké formulázhatók adott esetben más hatóanyagokkal együtt. A gyógyászati készítmények például folyékony vagy szilárd halmazállapotúak lehetnek, és olyan formában készíthetők ki, amelyek az ember-gyógyászat-192 33 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
