192318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido[2,1-b]benzotiazol-származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 Jelentése a fentiekben megadott átészterezünk és egy tapott (1) általános képletű vegyiiletet izolálunk, vagy — egy (1^) általános képletű vegyületeket, amelyekben R , jelentése hidroxilcsoport, egy (A1) általános képletű vegyülettel, amelynek képletében R5 és Ré jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk és egy kapott (I) általános képletű vegyületet izolálunk. A találmány szerinti eljárást előnyösen a következő módon végezzük: A (II) általános képletű 2-amino-benzotiazol és a (III) általános képletű propiolsav-észter közötti reakciót a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten, egy alkohol, előnyösen etanol, és egy katalizátor, mint például palládium jelenlétében végezhetjük, különösen abban az esetben, ha a (III) általános képletű vegyületben R2 jelentése hidrogénatom. Abban az esetben, ha a (III) általános képletű vegyületben R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, a reakciót 100—180 °C hőmérsékleten melegítéssel, oldószer nélkül játszatjuk le. Azon (I) általános képletű vegyületek elszappanosítására, amelyekben Rt jelentése alkoxicsoport, egy gyenge bázist, mint például kálium-karbonátot használunk. Az (1^) vegyület és a (V) általános képletű vegyületek közötti reakciót 1,1-diimidazol jelenlétében végezzük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek gyógyászati hatásuk van, így különösen allergiaellenes hatásukkal tűnnek ki. Ezen hatásukat a továbbiakban kísérleti adatokkal is alátámasztjuk. Fenti hatásuk alapján a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyógyászati készítményekben hatóanyagként alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket, hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményeket allergia kezelésére használhatjuk a humánéi állatgyógyászatban. Gyógyászati készítmények előállításához előnyösen használhatók azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R vagy R3, illetve mindkettő jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R vagy R3, vagy mindkettő jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil-, metoxi-karbonil-, vagy adott esetben egy halogénatommal, vagy nitro- vagy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport. A találmány szerinti gyógyászati készítményekben hatóanyagként előnyösen a következő vegyületek alkalmazhatók: 2-oxo-4-fenil-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-etil-észter, 2-oxo-4-(p-metoxi-fenil)-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8 -ecetsa v-etil -észter, 2-oxo-4-(o-klór-fenil)-2H-pirimidino[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-etil-észter, a-metíl-2-oxo-4-feni!-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-etil-észter, ö-metil-2-oxo-4-(p-klór-fenil)-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-etil-észter, cr-etil-2-oxo-4-feniI-2H-pirimido[2.l-b]benzotiazol-8-ccetsav-etil-észter. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények használhatók például allergiás eredetű asztma és bronchitis kezelésére. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket ügy állítjuk elő, hogy egy találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet a gyógszerészetben alkalmazott hordozó anyagokkal és/ /vagy segédanyagokkal összekeverünk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket és adott esetben egy másik aktív hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményeket különböző formában készíthetjük el orális, rektális, parenterális — beleértve a helyi adagolást is - adagoláshoz. A gyógyászati készítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak a humán- vagy állatgyógyászatban megfelelő formában, mint például tabletta, bevont tabletta, zselatin kapszula, granula, kúp, szirup, aeroszol, krém, kenőcs és injekció. A találmány szerinti készítmények a hatóanyago(ko)n kívül a gyógyszerészetben szokásosan alkalmazott segédanyagokat, mint például talkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, kakaóvajat, vizes vagy nem vizes hordozóanyagokat, állati vagy növényi zsírokat, paraffin-származékokat, glikolokat és különböző nedvesítő-, diszpergáló vagy emulgeálószereket és/ /vagy konzerválószereket tartalmazhatnak. A találmány szerinti készítményeket előnyösen dózisegységenként formáljuk, azaz úgy, hogy minden egység a hatóanyag meghatározott dózisát tartalmazza. A humán gyógyászatban egy felnőtt megfelelő hatóanyag dózisa 0,1 — 1000 mg, előnyösen 1—200 mg. A napi dózis 1—100 mg/nap között változhat, felnőtt beteg kezelésénél. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (II) általános képletű kiindulási vegyületeket ismert módon, mint például a S.N. Sawhney és társai: Ind. J. Chem. . 16B, 605 (1978), irodalmi helyen, a 2.015.158. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban és a 17543 A. közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő. Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, R\ és R3 jelentése a fentiekben megadott, azzal a feltétellel, hogy abban az esetben, ha R't jelentése hidroxilcsoport, akkor az R3RO csoport jelentése CH3CH= vagy =CH2 csoporttól eltérő, és abban az esetben, ha R\ jelentése etoxicsoport, akkor R3RO csoport jelentése metiléncsoporttól eltérő, újak. Az irodalomból nem ismert azon (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R és R3 jelentése hidrogénatom, az A) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő p-nitro-fenil-ecetsavból kiindulva. A reakcióvázlatban szereplő általános képletű vegyietekben R'i jelentése 1—6 szénatomos alkoxicsoport. Az irodalomból nem ismert (II) általános képletű vegyületeket a B) reakcióvázlat szerint is előállíthatjuk. A reakcióvázlatban szereplő általános képletű vegyietekben R\ jelentése 1—6 szénatomos alkoxicsoport. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen egy olyan (V) általános képletű vegyületen keresztül állítjuk eíő, amelyet egy (VT) általános képletű intermedier, amelynek képletében R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R'j jelentése 1—6 szénatomos alkoxicsoport, atkilezésével állf-192.31 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
