192291. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,6-etilén-15,16-metilén-3-oxo-17 alfa-pregn-4-én-21,17-karbolaktonok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 291 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 6,6-etilén-15,16-metilén-3-oxo-17a-pregn-4-én-21,17-karbolakton-származékok - amely képletben R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R2 jelentése metil- vagy etilcsoport; az 1,2-helyzetben egyes vagy kettős kötés, a 15,16- helyzetben ß- vagy a-térállású metilén-híd van jelen - és a hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (1) általános képletű új vegyületek erős aldos2teron-antagonista hatás mellett erős gesztagén hatást is mutatnak. Az aldoszteron-antagonista és gesztagén hatás kombinációját az etinil-nortesztoszteron- illetve a hidroxi-progeszteron-sor ismert szintetikus gesztagénjeinek egyikénél sem találjuk meg, a természetes gesztagénnél, a progeszteronnál ellenben igen. Mivel az új vegyületek a progeszteronszerű hatásprofillal rendelkeznek, fogamzásgátlóként való alkalmazásukkor a különben fellépő mellékhatások, például vérnyomásemelkedés és ödéma nem jelentkeznek. Ha a 6-helyzetű etiléncsoport helyett egy 6ß,7ßmetilén-csoportot tartalmaz a vegyület, ugyancsak aldoszteron-antagonista és gesztagén hatást észlelhetünk, ezeknél azonban a gesztagén hatás nem olyan erősen kifejezett (3 022 337. sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat). Az aldoszteron hatásra való vizsgálatban az (I) általános képletű új vegyületek a spirolaktonnál 5-ször erősebb hatásúnak bizonyultak. Gesztagén hatásra vizsgálva a módosított Clauberg-tesztben a találmány szerinti vegyületek bőr alá alkalmazva 0,03 mg mennyiségekben pozitív eredményeket adtak. Patkányokon és egereken a vemhességfenntartási tesztben a pozitív hatás eléréséhez szükséges minimális mennyiség 0,1 mg. Az (I) általános képletű új vegyületek önmagukban vagy ösztrogénekkel kombinálva használhatók fogamzásgátlásra szolgáló készítményekben. A találmány szerint az új vegyületek különösen olyan nőknél alkalmazandók, akik fogamzásgátlást kívánnak, és akiknek esetében a fennálló rizikófaktorok, például előrehaladott kor, túlsúly vagy dohányzás miatt vérnyomásemelkedés valószínű. Ezen anyagoknak a természetes progeszteronhoz hasonlítható profilja miatt olyan nők esetében is javítja az egyéni közérzetet és az ismert készítményekkel szembeni tűrőképességet, akiket nem sorolhatunk rizikópáciensek közé. A találmány szerinti vegyületek adagjának fogamzásgátló készítményekben előnyösen napi 0,5-5 mg-nak kell lennie. A gesztagén és ösztrogén hatóanyag-komponenseket fogamzásgátló készítményekben előnyösen együtt alkalmazzák szájon át. A napi dózis előnyösen egyszerre kerül beadásra. Az ösztrogén olyan mennyiségben kerül beadásra, ami 0,03-0,05 mg etinil-ösztradiolnak felel meg. Az (I) általános képletű új vegyületek nőgyógyászati panaszok kezelésére szolgáló készítményekben is alkalmazhatók. Kedvező hatásprofiluk miatt a találmány szerinti vegyületek különösen jól megfelelnek premenstruális panaszok, például fejfájás, depressziós hangulat, vízvisszatartás és emlőfájdalom kezelésére. A napi dózis a premenstruális panaszok kezelése esetében körülbelül 1-20 mg. Az új vegyületeken alapuló gyógyszerkészítmények formázása önmagában ismert módon történik, amennyiben a hatóanyagot, adott esetben valamilyen ösztrogénnel kombinálva, a galenusi gyakorlatban szokásos hordozó anyagokkal, hígító anyagokkal, adott esetben ízjavítókkal stb. dolgozzuk össze, és a kivánt alkalmazási formává alakítjuk. Az előnyös szájon át való alkalmazás szempontjából főként tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, szuszpenziók vagy oldatok jönnek számításba. Parenterális alkalmazásra különösen az olajos oldatok, például szezámolajjal, ricinusolajjal és gyapotmagolajjal készült oldatok alkalmasak. Az oldhatóság növelése céljából oldásközvetítők, például benzil-benzoát vagy benzilalkohol adhatók a készítményekhez. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű 15,16-metílén-3-oxo-17a-pregn-4-én-21,17-karbolakton-származékot a képletben R; és Rj jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél megadottakkal azonos és a 15,16-metiléncsoport a- vagy P-térállású -3,5-dién-3-aminná alakítunk, azt formaldehiddel reagáltatjuk, miközben a 4-én-3-oxo-rendszert is visszaállítjuk, majd a 6a-(hidroxi-metiI)-származékból hidrogén-kloriddal 6-metilén-származékot, vagy egy tozil- vagy mezil-halogeniddel toziloxi- vagy meziloxi-származékot képezünk és a kapott intermedierek bármelyikét trimetil-szulfoxóníum-jodiddal 6,6-etilén-származékká alakítjuk és kívánt esetben diklór-diciano-benzokinonnal kialakítjuk a 81 kettős kötést. Először a 54-3-ketont valamilyen szekunder bázissal a megfelelő ő3S-3-aminná alakítjuk át. Szekunder bázisokként például dietil-amin, anilin, pirrolidin és morfolin alkalmazhatók. A 6a-(hidroxi-metil)-csoport bevitele céljából a §3 5-3-amint etanolos oldatban formáimnál reagáltatjuk. A 6a-(hidroxi-metil)-vegyületből dioxános sósav-oldattal vizet lehasítva jutunk a megfelelő 6-metilén-vegyülethez. A vízlehasítás oly módon is végrehajtható, hogy előbb valamilyen kilépő csoportot vezetünk be, és ezt ismét lehasítjuk. Kilépő csoportként például mezilcsoport, tozilcsóport és benzoilcsoport alkalmazható. A 6-metilén-származék 6,6-etilén-származékká való metilezése dímetil-szulfoxónium-metiliddel történik. A 6-metilén-szteroidot trimetil-szulfoxónium-jodid és ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához vagy trimetil-szulfoxónium-jodid és nátriumhidroxid dimetil-szulfoxiddal készített oldatához adjuk. A reakció 20-40 °C-on 15-60 perc alatt végbemegy. A Ó'-kettőskötés adott esetben ezt követő kialakítása önmagukban ismert módszerekkel történik, és végezhető például kémiai úton. Az alkalmas kémiai dehidrogénező szerek közül 5 13 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
