192286. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új delte4 és delta5-androsztén-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 192 286. 2 sával és tisztításával 0,9 g 3ß-hidroxi-19-[metil-(tio metil)]-A5-androsztén-17-on-3-undekanoátot kap tunk. Op.: 49 'C, [PId = -29,5 (dioxánban) Amennyiben az undekanoil-klorid helyett az eljá rásban heptanoil-kloridot alkalmazunk, a 3-hepta noátot kapjuk olaj formájában [a]“ = - 33,5 (dió xánban). 7. példa a) 19-[Acetil-(tio-metil)]-A4-androsztén-3,17-dior előállítása 4,0 ml ecetsav-anhidridet adtunk 1,5 g 19-(mer kapto-metil)-A4-androsztén-3,17-dion és 75 ml piri din oldatához nitrogén-atmoszféra alatt. Az elegye egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kever tűk, majd jeges vízbe öntöttük, miközben 40 ml 2 r sósavat adtunk hozzá. Az oldatot metilén-klorid dal extraháltuk, az extraktumot bepároltuk és <maradékot kromatográfiásan tisztítottuk. így 1,4 j 19-[acetil-(tio-metil)]-A4-androsztén-3,17-diont kaptunk, op. : 106-114 °C, [a]“ = +135° (dioxán ban). b) Más 19-[acetil-(tio-metil)]-vegyületek előállítása A 8a) példában leírt eljárást követve, de ecetsavanhidrid helyett propionsav-anhidridet vagy buti, ril-kloridot alkalmazva a következő 19-[acil-(tiometil)]-vegyületeket kaptuk: 19-[propionil-(tiometi 1)]-A4-androsztrén-3,17-dion, 19-(butiril-tiometil)-A4-androsztén-3,17-dion. 8. példa 17$-Hidroxi~19-[metil-( tio-metil) J-A*androsztén-3-on előállítása 0,3 g Nátrium-bórhidridet adtunk - 12 °C hőmérsékleten 5 g 60 ml tetrahidrofurán és 60 ml metanol elegyében oldott 19-(metil-(tio-metil)-A4- androsztén-3,17-dionhoz keverés közben nitrogénatmoszféra alatt. Az elegyet 30 percen keresztül -12 °C hőmérsékleten kevertük, majd 50%-os ecetsav hozzáadásával semlegesítettük és jeges vízbe öntöttük. Az elegyet metilén-klorid/tetrahidrofurán elegyével extraháltuk. Az extraktumot bepároltuk, és a maradékot metilén-klorid/éter elegyéből kristályosítottuk át. Kitermelés: 3,5 g 17ßhidroxi-19-[metil-(tio-metil)]-A4-androsztén-3-on. [a]p = + 92,9°C (kloroformban) 9. példa 19-( Metil-ditio )-A*-androsztén-3,17-dion előállítása 0,26 g nátrium-amidot adtunk 1,9 g 19-merkapto-A4-androsztén-3,l 7-dion és 32 ml tetrahidrofurán oldatához. Miután az oldatot fél órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, 0,75 ml, 5 ml tetrahidrofuránban oldott S-metil-metán-tioszulfonátot adtunk hozzá cseppenként (az utóbbi vegyületet dimetil-diszulfid 30%-os hidrogén-peroxiddal való oxidációjával, majd frakcionált desztillációval történő tisztítással állítottuk elő. Fp: 84-85 °C/2,5 Hgmm.) Miután a reakcióelegyet 1 órán keresztül kevertük szobahőmérsékleten, metilén-kloridot adtunk hozzá és 5%-os nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mostuk, majd vízzel addig mostuk, amíg semleges nem lett. Bepárlás után a maradékot kromatográfiásan és metilén-klorid/éter elegyéből való átkristályosítással tisztítottuk. Kitermelés: 1,3 g 19-(metil-ditio)-A4-androsztén-3,17-dion, op.: 144-145 °C, [a]“ = +248 (dioxánban) 10. példa 19- ( Metil-ditio )-A*-androsztén-3,17-dion előállítása 22,5 ml 1,0 mólos trietil-oxónium-tetrafluorborát metilén-kloridos oldatot adtunk cseppenként 3,0 ml dimetil-diszulfid és 45 ml metilén-klorid oldatához 0-5 °C hőmérsékleten. Miután ezt az oldatot 1,5 órán keresztül kevertük 0-5 °C hőmérsékleten, 3 ml trietil-amin és 45 ml metilén-klorid elegyében oldott 4,8 g 19-merkapto-A4-androsztén-3,17- diont adtunk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet fél órán keresztül 0-5 °C hőmérsékleten, majd 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertük, ezután metilén-kloridot adtunk hozzá és 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mostuk addig, amíg semleges nem lett. Bepárlás után a maradékot kromatográfiásan és metilén-klorid/éter elegyéből való átkristályosítással tisztítottuk. Kitermelés: 2,5 g 19-(metil-ditio)-A4-androsztén-3,17-dion, op.: 144-145 °C, [a]2D° = +248°C (dioxánban). 11. példa 3$-H idroxi-19- ( metil-ditio ) -As-androsztén-17-on előállítása A 9. példában leírt módon 2,5 g 3ß-hidroxi-19- merkapto-A5-androsztén-17-on-t 1,2 g cím szerinti vegyületté alakítottunk át. Op.: 119-120 °C, [a]p = - 88,4 °C (dioxánban). 12. példa a) 19-(terc-Butil-ditio)-androszt-4-én-3,17-dion előállítása 100 ml vízmentes éterben 2,85 ml t-bután-tiolt és 5,75 g di-(terc-butil)-azo-dikarboxilátot kevertünk egy órán keresztül katalitikus mennyiségű náíriummetoxid jelenlétében. Az étert kidesztilláltuk, és a szilárd adduktumot hexánból átkristályosítottuk. Kitermelés: 7,5 g addukt, op.: 92-98 “C. 16 g 19-merkapto-androszt-4-én-3,17-dion és 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
