192276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-dezacetil-3',4'-anhidro-vinkrisztin előállítására
1 192 276 2 A találmány tárgya új eljárás 4-dezacetil-3',4'-anhidro-vinkrisztin előállítására. A vegyidet hatását Miller és munkatársai [J. Med. Chem. 20, 409 (1977)], az előállítási eljárást a 4 029 663 sz. amerikai egyesült államokbeli ( = 179 457 sz. magyar) szabadalmi leírás ismerteti. Az előállítási eljárás lényege, hogy a vinkrisztint vagy savaddíciós sóját hideg tömény kénsavval kezelik. A kénsavas kezelés folyamán a 4-helyzetű acetilcsoport lehasad, és vízkilépés közben 3 különböző anhidro-izomer képződik. (3',4'-anhidro, és 2 különböző 4',20'-anhidro-izomer). A keletkezett három izomert kromatográfiásan választják el egymástól, és a hatásos 3',4'-anhidro-4-dezacetil-vinkrisztint 15%-os kitermeléssel kapják. Kísérleteink során azt találtuk, hogy a kérdéses vegyületet ennél jobb kitermeléssel, és a nehézkes kromatográfiás elválasztás elkerülésével is elő lehet állítani 180 924 sz. magyar (= 4 199 505 sz. amerikai egyesült államokbeli) szabadalmi leírásban védett eljárásunkban ismertettük, hogy a vinkrisztinszulfátból dimetilformamidban tionilklorid vagy foszforoxi-klorid reagenssel 57%-os kitermeléssel lehet a kívánt 3',4'-anhidro-vinkrisztint előállítani. Azt találtuk, hogy az így előállított 3',4'-anhidrovinkrisztint 72%-os kitermeléssel lehet dezacetilezni. A reakció egyszerű, izomer-képződés nincs, és a vinkrisztinre számított összkitermelés 41 %-os, tehát majdnem háromszorosa a Miller-eljárásénak. A találmány tárgya tehát eljárás 4-dezacetil- 3',4'-anhidro-vinkrisztin előállítására, oly módon, hogy a 3',4'-anhidro-vinkrisztint 1-2 szénatomos alkanol és kívánt esetben klórozott szénhidrogén jelenlétében alkálifém-( l-2-szénatomos)-alkoholáttal kezeljük. A találmány szerinti eljárásban 3',4'-anhidrovinkrisztinből indulunk ki, melyet előnyösen vinkrisztin-szulfátból tionilkloriddal vagy foszforoxikloriddal dimetilformamid jelenlétében állítunk elő. A 3',4'-anhidro-vinkrisztint Zemplén-féle dezacetilezéssel alakítjuk a megfelelő 4-dezacetil-vegyületté. A dezacetilezést 1-2 szénatomos alkanol és klórozott szénhidrogén elegyében, előnyösen metanol és diklór-metán vagy kloroform elegyében alkálifém^ 1-2 szénatomos)-alkoholát segítségével végezzük. Előnyösen nátrium-metilátot használunk dezacetilező szerként. A reakcióban kristályos halmazállapotú termék keletkezik. A találmányt a következő példával szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példára korlátoznánk. b Példa 300 mg (0,337 mmól) 3',4'-anhidro-vinkrisztint 30 ml 0,5 n metanolos nátrium-metilát-oldat és 0,15 ml diklór-metán elegyében oldunk, és az olda- 10 tot 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldat pH-ját jégecettel 7-re állítjuk be, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 15 ml vizben oldjuk, a vizes oldat pH > értékét tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal 15 8,5-re állítjuk be, majd a meglúgosított oldatot háromszor 15 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist izzított magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 20 A bepárlási maradékot 2 ml metanolból kristályosítjuk. Kitermelés: 200 mg (72%) 4-dezacetil- 3',4'-anhidro-vinkrisztin. Op. : 223 °C (bomlik). IR (KBr): 3400 (széles), 1735 és 1690 cm“1 __ MS m/e (%): 778 (M + 14,2,0), 764 (M + , 49), 749 25 (3,5), 736 (8,7), 706 (3,9), 705 (4,9), 677 (1,8), 647 (1.4) , 641 (5,3), 583 (1,8), 582 (1,7), 567 (1,5) 513 (2.4) , 511 (1,8), 498 (1,3), 382 (6,0), 337 (2,9), 336 (4.5) , 240 (2,8), 136 (100), 122 (48). ‘H-NMR (CDClj): 5 8,55 (1H, széles, OH), 8,00 30 (2H, indol NH, CHO), 7,60-6,85 (6H, m, aromás), 5,82 (2H, C-6 és C-7H), 5,42 (1H, C-3'H), 4,53 (1H, C-2H), 3,86, 3,78 és 3,63 (9H, s, OCH3, C02CH3), 1,08-0,95 ppm (6H, t, 2 x CH2C//3). 35 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás 4-dezacetil-3,,4'-anhidro-vinkrisztin előállítására, azzaljellemezve, hogy a 3',4'-anhidro-40 vinkrisztint 1-2 szénatomos alkanol és kívánt esetben klórozott szénhidrogén jelenlétében alkálifém(1-2 szénatomos)-alkoholáttal reagáltatjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót metanol és diklór-metán elegyé-45 ben végezzük. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálifém-(l-2 szénatomos)-alkoholátként nátrium-metilátot alkalmazunk. Rajz nélkül Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Szedte a Nyomdaipari Fényszedő Üzem (878399/09) 88-2314 — Dabasi Nyomda, Budapest — Dabas Felelős vezető: Bálint Csaba igazgató
