192272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált diazepinonok előállítására
1 192 272 2 Z, A, és A2 a fenti jelentésűek és a B'n gyűrű (b) képletű vagy (0 vagy (d) általános képletű, emellett R4 és R5 ugyancsak a fenti jelentésűek és R'3 metilcsoport vagy klóratom - előállítására (a), egy (II) általános képletű halogén-acilvegyületet - a képletben X, Bn' és At a megadott jelentésűek és Halklór-, bróm- vagy jódatom - egy (III) általános képletű szekunder aminnal - a képletekben R,, R2, A2 és Z a fenti jelentésűek - reagáltatunk. A reakciót az aminvegyülettel iners oldószerben — 10 °c és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük, előnyösen legalább 2 mól (III) általános képletű szekunder aminnal vagy 1-2 mól (III) általános képletű szekunder aminnal és egy segédbázissal. Oldószerként megfelelnek például a klórozott szénhidrogének, így metilén-diklorid, kloroform vagy diklór-etán; nyíltláncú vagy ciklusos éterek, így dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán; aromás szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol, klór-benzol vagy piridin ; alkoholok, így etanol vagy izopropanol; ketonok, így aceton; továbbá acetonitril vagy dimetil-formamid. Segédbázisok lehetnek például a tercier szerves bázisok, így trietil-amin, N-metil-piperidin, dietil-anilin, piridin és 4-(dimetil-amino)-piridin; vagy szervetlen bázisok, így alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok, -hidrogén-karbonátok, hidroxidok vagy -oxidok. A reakciót adott esetben alkálifém-jodid hozzáadásával meggyorsíthatjuk. A reakció időtartama - az alkalmazott (III) általános képletű amin jellegétől és mennyiségétől függően - 15 perc és 80 óra között van. Ha olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében Aj etiléncsoport, akkor a reakció egy elsődlegesen történő hidrogén-halogenid lehasadása közben is végbemehet; a közti termékként képződő, adott esetben izolálható akriloilvegyület a (III) általános képletű szekunder aminnal reagálva ugyanazt az (Ib) általános képletű végterméket eredményezi. Az (Ib) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű triciklusos vegyületet - a képletben a B' gyűrű és X a fenti jelentésűek - egy (V) általános képletű karbonsav-származékkal - a képletben Rj, R2, Aj, A2 és Z a fenti jelentésűek és Nu nukleofug kilépő csoport - acilezünk. A (IV) általános képletű vegyület és az (V) általános képletű savszármazék reakcióját önmagában ismert módon végezzük. A Nu kilépő csoport olyan csoport, amely a karbonilcsoporttal - amelyhez kapcsolódik - együtt reaktív karbonsav-származékot képez. Ilyen reaktív karbonsav-származékok például a savhalogenidek, -észterek, -anhidridek vagy vegyes -anhidridek, amelyeket a megfelelő savak (Nu=OH) sóiból és savkloridokból, így foszfor-triklorid-oxidból, difoszforsav-tetrakloridból vagy klór-hangyasav-észterből képezünk ; vagy egy (V) általános képletű vegyület (Nu=OH) és egy N-alkil-2-halogén-piridiniumsó reakciójából létrejövő N-alkil-2-aciloxi-piridiniumsó. A reakciót előnyösen egy erős ásványi sav, elsősorban diklórfoszforsav vegyes anhidridjével végezzük. A reakciót adott esetben savelvonószer (protonakceptor) jelenlétében végezzük. Megfelelő protons kceptorok például az alkálifém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, így nátriumkarbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát; a tercier szerves aminok, így a piridin, trietil-amin, etildiizopropil-amin, 4-(dimetil-amino)-piridin vagy a nátrium-hidrid. A reakciót —25 °C és 130 °C közötti hőmérsékleten iners oldószerben végezzük. Megfelelő iners oldószerek például a klórozott, alifás szénhidrogének, így a metilén-diklorid, 1,2-diklór-etán; nyiltláncú vagy ciklusos éterek, így dietiléter, letrahidro-furán vagy 1,4-dioxán; aromás szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol, o-diklórbenzoi; poláris, aprotikus oldószerek, így acetonitril, dimetil-formamid vagy hexametil-foszforsavtriamid; vagy ezek keverékei. A reakcióidő az alkalmazott (V) általános képletű acilezőszer jellegétől és mennyiségétől függően 15 perc és 80 óra között van. Az (V) általános képletű vegyületeket nem szükséges tiszta formában előállítani, ezeket leginkább a reakciókeverékben önmagában ismert módon in situ képezzük. Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó új (Ic) általános képletű pirrolobenzodiazepinonokat - a képletben R„ R2, Al5 A2 és Z az (I) általános képletre megadott jelentésűek és R3 hidrogénatom - hidrogenolízissel állítjuk elő az olyan megfelelő (Ic) általános képletű vegyületek bői, amelyek képletében R3 klóratom. A hidrogenolízist az elemek periódusos rendszerének VIII. mellékcsoportjába tartozó fémek, mint katalizátorok, például palládium/állati szén, palládium/bárium-szulfát, Raney-nikkel vagy Raneykobalt jelenlétében, 1-300 bar hidrogénnyomáson és 0-130 °C hőmérsékleten végezzük, oldószerek, például alkoholok, így metanol, etanol ; éterek, így dioxán, tetrahidrofurán; karbonsavak, például ecetsav; vagy tercier aminok, például trietil-amin jelenlétében. Ha a reakciót hidrogénklorid-akceptor, például nátrium-karbonát, kálium-hidrogénkarbonát, trietil-amin vagy nátrium-acetát hozzá adása nélkül végezzük, úgy közvetlenül a cél szerinti vegyületek hidrokloridjai képződnek, amelyeket a katalizátor eltávolítása után a reakcióoldat bepárlásával izolálhatunk. Ha az előbbi hidrogenolízises reakcióban a hidrogén helyett hangyasavat használunk, akkor a reakció elvileg már nyomás alkalmazása nélkül is végbemegy. Ennél a változatnál igen megfelelőnek bizonyult a reakciót a hangyasavval dimetil-formamid-oldószer és palládium/szén katalizátor jelenlétében, 70-110 °C hőmérsékleten, valamint a redukciót trietil-ammónium-formiáttal, feleslegben levő trietil-amin és palladium/állati szén vagy palládium-acetát és triarilfoszfinek, így triefenil-foszfin, trisz-(o-tolil)-foszfin, trisz-(2,5-diizopropiI-fenil)-foszfin jelenlétében, 40-100 °C hőmérsékleten végezni. Az (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben utólag hidrogén-peroxiddal vagy persavakkal, például 3-klór-perbenzoesawal végzett oxidációval NR,R2-N-oxidjaikká alakíthatók. Ezzel az oxidációval csak a (g)-vel jelölt gyűrű oldalláncának nitrogénatomja képez N-oxidot. A fenti eljárásokkal előállított (I) általános képletű bázisok ezt követően savaddíciós sóikká vagy az előállított savaddíciós sók a szabad bázisokká 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
