192243. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kéntart indol-származékok és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására
192 243 2 A találmány szerint előállított anyagokat rendszerint a kereskedelemben forgalomban lévő készítmények analógiájára pl. a bromocriptin és a dihidroergocornin analógiájára adagoljuk, pl. 0,2-500 mg-os, különösen 0,2-50 mg-os dózisokban dózisegységenként. A napi dózis előnyösebb 0,001 és 10 mg/testtömeg/kg között változik. Az alacsony dózisokat pl. 0,2-1 mg/dózisegység ill. 0,001-0,005 mg/testtömeg/kg, különösen migrénellenes szerként jöhet szóba, a többi indikációs területnél 10-50 mg adag ajánlatos dózisegységenként. A speciális dózis minden paciens esetében különböző tényezők függvénye, függ pl. a használt vegyület hatékonyságától, a beteg korától, testtömegétől és általános egészségi állapotától, nemétől, étrendjétől és az adagolás időpontjától és módjától, valamint a kiválasztódás sebességétől, a betegség súlyosságától. Az orális alkalmazás az előnyös. Az alábbi példákban a szokásos feldolgozás a következőt jelenti : szükség esetén vizet adunk hozzá, szerves oldószerrel, pl. toluollal, kloroformmal, vagy diklórmetánnal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és kromatografálással és/vagy kristályosítással tisztítjuk. Az Rf értékeket vékonyréteg-kromatográfiával kovasavgélen kaptuk. 1. példa 2,26 g 3-(4-klór-2-tiabutil)-indol [vagy 2,70 g 3- (4-bróm-2-tiabutil)-indol [amelyeket úgy állítunk elő, hogy gramint 2-merkaptoetanollal reagáltatunk és az így keletkezett 3-(4-hidroxi-2-tiabutil)indolt és SOCI2-vel vagy PBr3-mal reagáltatjuk] és 1,6 g 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin 10 ml acetonitrillel készített oldatát 12 óra hosszat 20 °C-on keverjük, majd szokásos módon feldolgozzuk és így 3-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropid-1 -il]-2-tiabutil]-indolt kapunk. Op. : 109 °C. A megfelelő klór- vagy brómtio-alkil-indolokból vagy a megfelelő szulfoxidokból a megfelelő 4-aril-1,2,3,6-tetrahidropiridineket kapjuk : 3-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 --il)-1 -tiapropil)-indol-hidroklorid, olvadáspont : 183-184 “C 3-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-1 - -tiabutilj-indol-hidroklorid, olvadáspont 191- 193 °C 3-[2-metil-3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-l-tiapropil]-indol-hidroklorid, bomlik 205 °C-tól 3-[3-metil-4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-2-tiabutil)-indol, olvadáspont 129-131 °C 3-[5-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-1 - -tiapentilj-indol, olvadáspont 105-107 °C 3-[5-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-2- -tiapentilj-indol, olvadáspont 132-134 °C 3-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-2- -tiabutil]-2-metil-indol, hidroklorid, op. : 201— 202 °C 3-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-2- -tiabutil]-5-metoxi-indol, hidroklorid, olvadáspont 182 °C 3-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-2- -tiabutil]-6-metoxi-indol, op.: 133-134°C 3-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-2- -tiabutil]-5-ciánindol 3-[4-(4-o-tolil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-2- -tiabutil]-indol-hidroklorid, olvadáspont 176-178 °C 3-[4-(4-m-tolil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-2- -tiabutilj-indol-hidroklorid, olvadáspont 189-191 °C 3-[4-(4-p-metoxi-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 - -il)-2-tiabutil]-indol, hidroklorid, olvadáspont 198 °C 3-[4-(4-p-fluorfenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-2-tiabutil]-indol-hidroklorid, olvadáspont 209 °C 3-[4-(4-m-trifluormetilfenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-l-iI)-2-tiabutil]-indol-hidroklorid, olvadáspont 166-167 °C 3-[4-(4-klór-3-trifluormetilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropirid)- l-il)-2-tiabutil]-indol, hidroklorid, olvadáspont: 210-211 °C 3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-2-tiabutil]-indol-S-oxid, olvadáspont 144-146 °C 2. példa 4,61 g 3-(4-p-toluolszulfoniloxi-2-tia-butil)-indol és 3,18 g 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin elegyét 130 °C-ra melegítjük. Az exoterm reakció lezajlása és a lehűtés után az elegyet szokott módon feldolgozzuk és az 1. példa szerinti terméket kapjuk, olvadáspont 109 °C. 3. példa 3,17 g 3-(4-jód-2-tiabutil)-indolt 1,59 g 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridint és 1,5 g vízmentes káliumkarbonátot 25 ml n-butanolban forralunk 2 óra hosszat keverés közberi, majd az elegyet hagyjuk lehűlni és szokott módon feldolgozzuk. Az 1. példa szerinti terméket kapjuk, olvadáspont 109 °C. 4. példa 22,1 g 4-(3-indolil)-3-tiavajsav (grammból és tioglikolsavból kapjuk) 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 16,2 g karbonildiimidazolt adunk, egy óra hosszat keverjük 20 °C-on és hozzáadunk 15,9 g 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridint 50 ml tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet 16 óra hosszat 20 °C-on keverjük, szokott módon feldolgozzuk és 3- [4-oxo-4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid- l-il)-2-tiabutil]-indolt kapunk, olvadáspont 122-125 “C. A megfelelő karbonsavakból valamint a megfelelő 4-aril-l,2,3,6-tetrahidropiridinekböl a következő vegyületeket kapjuk : 3-[3-oxo-3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-l-tiapropil]-indol, Rf = 0,5 (etilacetát) 3-[4-oxo-4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il)-l-tiabutil]-indol, Rf = 0,5 (etilacetát) 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 5
