192242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dihidroxi-2(1H)- kinazolinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 192242 26 2- h idraxi-3-meloxi- benzaIdehid-2- benzolszulfonAt 45,6 g (299 mmól) 3-metoxi-szalicilaldehidnek 138 ml nátrium-hidroxid 15%~os vizes oldalával készült szuszpenzióját 66 g (373 mmól) benzol-szulfonil-kloriddal kezeljük, majd az elegyét egy óra hosszat erőteljesen kever tétjük. A reakcióelegyet 500 ml jeges vízhez öntjük, majd a keletkező fehér szilárd anyagot leszűrjük, hideg vízzel mossuk, majd ecetsavból átkristályositjuk. Fehér színű szilárd anyagot kapunk. Hozam: 72,2 g. (85%). Op.: 119-120 °G. W példa X példa 2-hid roxi-3-me toxi-ti-nitro-benzaldehid-2- benzsz ulfőnét 50 g 2-hídroxi-3-metoxi-benzaldehíd-2- -benzolszulfonátot (50 g, 171 mmól) adunk 500 ml salétromsavhoz 0-6 °C hőmérsékleten. Az oldatot 5 percig 5 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 1-5 liter jeges vízhez öntjük. A barnás színű nyers terméket leszűrjük, hideg vízzel, majd alkohollal mossuk, 650 mi ecetsavból átkristályositjuk. Fehér, szilárd anyagot kapunk; hozam: 30,3 g (52,6%). Op.: 152-154 °C. )' példa 2-hidroxi~3~metoxi-6-nitro-benzaldehid 10,12 g (30 mmól) 2-hidroxi-3-metoxi-6- - nitro-benzaldehid-2-benzolszulfonátnak 120 ml metanollal készült szuszpenzióját visszafoiyató hütő alatt forraljuk. 6 g káli— um-hidroxidot 24 ml víz és 12 ml metanol elegyében oldunk; a két fázisból álló elegyet 30 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A világos, vöröses színű csapadékot leszűrjük, majd 120 ml forró vizben feloldjuk. A forró vizes oldatot 10%os sósavval 4 pll-ra savanyítjuk; ily módon 5,0 g sárga színű csapadékoL kapunk. Ezt izopropilalkoholból átkristályositva sárga színű terméket kapunk. Hozam: 4,5 g (76,2%). Op.: 102-104 °C. 2 példa 2,3-Dimetoxi-6-nitvo-benzaldehid 16,0 g (337 mmól) nátrium-liidrid 50%-os olajos szuszpenzióját 200 ml dimetil-formamiddnl elegyítjük, majd ehhez a szuszpenzióhoz 49,0 g (248 mmói) 2-hidroxi-3-metoxi-6- -nitro-benzaldehidnak 300 ml dimetil-fórma-14 middai készült oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 35 "C főié. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd 100 ml melíi-jodidot csepegtetünk hozzá. Enyhe exoterm reakció indul be. Az elegyet 19 óra hosszat szobahőmérsékleten erélyesen kevertetjük, a felesleges mennyiségű metil-jodid ledesztillálása után a reakcióelegyet 1 liter jeges vízhez öntjük. Barna színű nyersterméket kapunk, amit leszűrünk; a kapott terméket hideg vízzel mossuk, majd‘700 mi izopropilaikoholból átkristályositjuk. Ily módon barna színű szilárd terméket kápunk. Hozam: 27,9 (53,3%) Op.: 106-108 °C. AA példa 2,3-dimetoxi-G-nitro-benzaldehid-etilén-lietál >, 16,0 g (75 mmól) 2,3-dímetoxí-6-nitro-benzaldehid, 64 g elilén-glikol és 0,2 g p-toluolszulfonsav-monohidrát 750 ml benzollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával Denn-Stark féle készülékben forralunk 48 óra hosszat. Az oldatot ezt követően 1 liter vízhez öntjük. A szerves fázist telített vizes nálrium-hid rögén-karbonát-oldattal mossuk (2 x 20 mi); a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyers terméket n-hcxánból (2 liter) átkristályositjuk; hozam: 15,2 g (78,2%). Op.: 74-76 "C. ül) példa 2-amino-5,G-dimetoxi-benzaldehid-etilén-ketél 12,1 g (62,7 mmól) 2,3-dimeloxi-6-.nitro-benzaldehid-etilén-ketált 350 ml 0,5 g nátrium-acetátot tartalmazó etil-acetátban oldunk. Az oldatot 1,0 g plaUna-oxiddal kezeljük. Az elegyet 24 óra hosszat 3.105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Az oldószert vákuumban elűzzük, a katalizátort leszűrjük; halvány barna színű olajat kapunk. A kapott anyagot n-hexánból átkristályositjuk, barnás színű terméket kapunk. Hozam: 12,8 g (85,1%). Op.: 78-80 °C. CC példa 2-(N-etoxi-karbonil-nmino)-5,6-dimetoxi-benzaldehid-etilén-ketál 1,9 g (17,5 mmól) klór-hangyasavae-etil-észtert adunk keverés közben 1,6 g (7,1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
