192242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dihidroxi-2(1H)- kinazolinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 192242 22 6,7-dimetoxi-4-metiI-2(lH)-kinazoUnon-l- ( 2-/2 ’-piridil/-etàn) 10 g G,7-dimetoxi-4-metil-2(lH)-kinazolinonl 100 ml kloroform, 100 ml metanol és 25 ekvimoláris mennyiségű, 2-vinil-plridin elegyében oldunk. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazáséval keverés közben 24 óra hoszszat forraljuk. A kapott oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, az oldószert vákuumban betöményitjük, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk; tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk. Abban az esetben, ha 2-vinil-piridin helyett 4-vinil-piridint alkalmazunk, a megfelelő 4'-piridil-szérmazékhoz jutunk. J példa K példa , 6,7-dimetoxi-4-metil-2(lH)-kinazolinon-l-propionaldehid .10 g 6,7-dimetoxi-4-metil-2(lH)-kinazolinont 100 ml metanol, 100 ml kloroform és 40 g ekvimoláris mennyiségű akrolein elegyében oldunk. Az oldatot 1,1 ekvimoláris mennyiségű 40%-os metanolos Triton B oldatával kezeljük. A kapott elegyet vákuumban betöményitjük, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk; ily módon tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk. L példa 6,7-dimetoxi-4-metil-2( lH)-kinazolinon-l-propionitril 1Ô g 6,7-dimetoxi-4-metil-2(lH)-kinazolinont 100 ml kloroform, 100 ml metanol és felesleges mennyiségű akrilnitril elegyében oldunk; az oldatot 40%-os, metanolos Triton B oldattal kezejük. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, keverés közben 24 óra hosszat forraljuk. A kapott oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tiszta, cim szerinti vegyületet kapunk. M példa 6,7-dimetoxi-4-metil-2(lH)-kinazolinon-l-(2-fenil)-propionsav-metil-észter 10 g 6,7-dimetoxi-4-metil-2(lH)-kinazolinont 100 ml kloroform, 100 ml metanol és felesleges mennyiségű oc-fenil-akrilsav-metil-észter elegyében oldunk az oldatot 1,1 ekvimoláris mennyiségű 40%-os, metanolos Triton B oldattal kezeljük. A keletkező oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 óra hosszat keveréB közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk; tiszta, cim szerinti vegyületet kapunk. N példa 6,7-dimetoxi-4-metil-2(lH)-kinazolinon-l-(3-fenil-propionsav)-metil-éazter 10 g 6,7-dimetoxi-4-metil-2(lH)-kinazolinont 100 ml kloroform és 100 ml metanol elegyében oldunk, az oldathoz felesleges menynyiségű fahéjsav-metil-észtert adunk. Ezután az oldatot 1,1 ekvimoláris mennyiségű 50%-os metanolos Triton B oldattal kezeljük. A kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 óra hosszat kevertetjük. Az oldatot vákuumban betöményitjük, az oldószer ledesztillálása után a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Ily módon tiszta, cim szerinti vegyületet kapunk. Abban az esetben, ha 2,4-difluor-fahéjsav-metil-észtert, 4-klór-fahéjsav-metil-észter ill. 4-metoxi-fahéjsnv-metil-észterl használunk fahéjsav-metil-észter helyett, a megfelelő 6,7-dimetoxi-4-melil-2( lH)-kinazolinon-l-(3-/2,4-difluor-fenil/-propionsav-metil-Ó8ztert, 6,7-dimetoxi-4-metil-2(lH)-kinazolinon-l-(3-/4-klór-fenil/-propionsav-metil-észtert és 6,7-dimetoxi-4-metil-2(lH)-kinazolinon-l-(3-/4-metoxi-fenil/-propionsav)-metil-észtert kapjuk. P példa 6,7-dimetoxi-4-metil-2( lH)-kinazolinon-l-(3 '-metiI)-pvopionsav-metil-észter 20 g (91 mmól) 6,7-dimetoxi-4-metil-2(lH)-klnazolinon és 90 g (900 mmól) krotonsavas-metil-észter 80 ml metanol és 126 ml kloroform elegyével készült oldatához 26 ml 40%-os, metanolos Triton B oldatot adagolunk keverés közben lasBÚ ütemben, majd az elegyet 0 °C-ra lehűtjük. Ezt követően az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 óra hosszat keverés közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, a szuszpenziót szűréssel elkülönítjük. A szürletet vákuumban betöményltjük, pelyhes szilárd anyagot kapunk, amit 125 g Silicar CC7-on kromatografálunk; (az oszlop készítéséhez folyékony fázisként metilén-diklorid és etil-acetót 1 : 1 arányú elegyét használjuk.) Az eluáláshoz 5-20% metanol tartalmú metilén-dikloridot használunk. Narancssárga színű vegyületet kapunk. Hozam: 560 mg (1,9%). Op.: 55-56 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 46 50 55 60 65 12
