192236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5,6,7-tetrahidro-furo- vagy 1H-pirrolo/2,3c/-piridin származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 236 2 A találmány tárgya eljárás 4,5,6,7-tetrahidrofuro- vagy -lH-pirrolo[2,3-c]piridin-származékok előállításira. A találmány szerinti vegyületek I általános kép-I letűek, ahol X oxigénatomot vagy—NH csoportot jelent, R.! jelentése adott esetben egy vagy két halogénatomot vagy egy metil-, etil-, trifluor-metil-, metoxi-, fenilcsoportot, vagy - amikor R2 nem benzilcsoportot jelent - aminocsoportot hordozó fenilcsoport, vagy naftilcsoport, vagy benzodioxanilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, vagy ha X oxigénatomot jelent, R2 metilvagy etilcsoportot is jelenthet. Az I általános képletű vegyületek szabad bázisok vagy savakkal képzett gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sók alakjában fordulhatnak elő ; az utóbbiak előállítása is a találmány körébe tartozik. Előnyben részesítjük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R2 jelentése hidrogénatom. Az előnyben részesített vegyületek másik csoportját azok képezik, melyekben X oxigénatomot és R2 metil- vagy etilcsoportot jelent. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Az eljárás első műveletében egy (II) képletű diészteren, előnyösen dietil-észteren gyűrűzárást hajtunk végre alkálifémhidrid jelenlétében, oldószer, mint toluol visszafolyatási hőmérsékletén. A kapott (III) képletű intermediert azután egy labilis csoportot, mint brómatomot hordozó, megfelelően szubsztituált (IV) általános képletű acetofenon-származékkal. E reakciót környezeti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az előállítani kívánt (I) általános képletű vegyülettől függően, azaz aszerint, hogy X oxigénatomot vagy—NH csoportot jelent, a kapott (V) általános képletű vegyületen kétfajta reakciót hajthatunk végre. Az a) eljárás szerint, ha pirrolopiridinszármazékot (X = —NH) akarunk előállítani, először gyűrűzárást hajtunk végre ammónium-acetát és ecetsav jelenlétében, majd dekarboxilezést végzünk és a képződött (VI) általános képletű vegyületet dehidratáljuk előbb nátrium-hidroxiddal, majd sósavval kezelve. A b) eljárás szerint, ha furopiridinszármazékot (X = O) akarunk előállítani, az (V) általános képletű vegyületet erősen savas közegben ciklizáljuk. Az így kapott (I) általános képletű vegyületek szükségszerűen benzilcsoportot jelentő R2 szubsztituenst viselnek. Ezért kívánt esetben debenzilezést hajthatunk végre olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából, ahol R2 jelentése hidrogénatom; így például katalitikus hidrogénezést végezhetünk, vagy először a benzilezett (I) általános képletű vegyületet. 2,2,2-triklór-etil-klór-formiáttal reagáltatjuk és a kapott karbamátot ecetsav jelenlétében cinkkel elbontjuk. Olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, ahol Rj jelentése amino-fenil-csoport, olyan (IV) általános képletű acetofenont használunk, ahol Rj nitro-fenil-csoportot jelent. Az így bevitt nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk a katalitikus hidrogénezés útján végrehajtott utólagos debenzilezés során (az R2 benzilcsoportot hidrogénatommal helyettesítjük). A kiindulási (II) képletű vegyületet például úgy állíthatjuk elő, hogy etil-4-bróm-butanoátot etil-N(fenil-metil)-amino-acetáttal reagáltatunk bázis, mint 2,6-dimetil-piridin jelenlétében. Olyan (I) általános képletű vegyületek esetében, ahol X oxigénatomot és R2 hidrogénatomot jelent, a (II) képletű benzilezett kiindulási vegyület helyett a megfelelő N-benzoilezett vegyületet alkalmazhatjuk. A benzoilcsoport azután eliminálódik a megfelelő (azaz benzilezett helyett benzoilezett) (V) általános képletű vegyület savas közegben végzett gyűrűzárási reakciója során, és utólagos debenzilezésre nincs szükség. Végül azok az I általános képletű vegyületek,' ahol R2 jelentése metil- vagy etilcsoport, olyan vegyületekből, melyekben R2 hidrogénatomot és X oxigénatomot jelent, alkilezéssel állíthatók elő, például metil- vagy etil-halogenid, vagy hangyasav és formaldehid (metilcsoport esetében) segítségével, vagy acetilezés, majd redukció (etilcsoport esetében) útján. A következő példák bemutatják a találmányt. Az előállított vegyületek szerkezetét mikroanalizis, és infravörös és mágneses magrezonanciaspektrumok alapján azonosítjuk. 1. példa 2-Fenil~6-fenilmetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirro~ lo[2,3-c]piridin hidrokloridja a) 20 g (0,065 mól) etil-4-[N-(2-etoxi-2-oxo-etil)N-fenilmetil-amino]-butanoátot 440 ml toluolban oldunk és ásványolajjal készült 50% nátriumhidrid-szuszpenzió 3,25 g-ját (0,065 mól) adjuk az oldathoz. Visszafogásig melegítjük és néhány csepp vízmentes etanolt adunk hozzá. A reakció exoterm. A kapott oldatot még 4 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd jeges fürdőben lehűtjük. b) A fentebb előállított oldathoz 14 mg (70 millimól) 1-bróm-acetofenont adunk és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 200 ml vizet adunk hozzá, keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt 24,6 g olajat a kapott formában használjuk a következő műveletben. c) A fenti olaj 24,6 g-jához (65 millimól) 120 ml ecetsavban oldott 15 g (0,195 mól) ammóniumacetátot adunk és az elegyet környezeti hőmérsékleten 5 óráig keverjük. Ezután 300 ml víz és jég, 160 ml tömény ammóniaoldat és 50 ml etil-acetát keverékébe öntjük. 10 percig környezeti hőmérsékleten keverjük, a kivált csapadékot leszűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk, 10,4 g szilárd terméket kapunk. d) A fenti szilárd anyag 10,4 g-ját 200 ml víz, 200 ml etanol és 200 ml nátronlúgoldat elegyébe öntjük és környezeti hőmérsékleten 3 óráig keverjük. A kissé zavaros oldatot jeges fürdőn átszűrjük és a szűrlethez cseppenként 200 ml tömény sósavoldatot adunk. 2 óráig környezeti hőmérsékleten kever5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 80 2
