192234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izoxazolokinolinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
192 234 2 1 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű űj vegyületek előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, 1-5 szénatomos egyenes szénláncú vagy 3-5 szénatomos elágazó szénláncú alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, nitro- vagy trifluormetil-csoport, R] jelentése adott esetben 1-5 szénatomos egyenes szénláncú vagy 3-5 szénatomos elágazó szénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport. Az 1-5 szénatomos egyenes szénláncú alkilcsoport előnyösen metil- vagy etilcsoport lehet; a 3-5 szénatomos elágazó szénláncú alkilcsoport előnyösen izopropil- vagy izobutilcsoport lehet: Ha Rj helyettesített fenilcsoportot jelöl, a fenilcsoport több helyettesítőt is tartalmazhat, előnyösen azonban egy helyettesítőt tartalmaz, a helyettesítők a 3-, 4-, 2- vagy 3-helyzetben helyezkednek el, előnyös a 4 helyzet ; a halogén-helyettesítő lehet például jódvagy fluoratom, előnyös azonban a klór- vagy brómatom. A találmány szerinti eljárással kapható (I) általános képletű vegyületek közül különösen azok előnyösek, amelyekben R jelentése hidrogén- vagy klóratom. Ezek közül is különösen előnyös a 2-fenil-izoxazolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-on. Előnyösek még a 8-fluor-2-fenil-izoxazolo[4,5-c]kinolin- 3(2H)-on és a 8-metoxi-2-fenil-izoxazolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-on. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol Alk jelentése metil-, etilvagy propilcsoport, X jelentése klór- vagy brómatom, és R jelentése a fenti, egy (III) általános képletű hidroxilaminnal reagáltatunk, ahol R' jelentése hidrogénatom, vagy megegyezik a fenilcsoport fent felsorolt adott esetben jelenlevő szubsztituenseivel, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük. A találmány szerinti eljárásban előnyös, ha- Alk jelentése etilcsoport,- X jelentése klóratom. A (II) általános képletű vegyület és a (III) általános képletű hidroxilamin reakcióját előnyösen alkálikus közegben, például nátrium-hidroxidos közegben, tetrahidrofuránban folytatjuk le. A (II) általános képletű vegyületek ismertek. A (III) általános képletű vegyületek szintén ismertek vagy az Organique Synthese /, 445 vagy a J.A.C.S. 78, 336 (1956) helyen ismertetett módon előállíthatok. Az (I) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti, egy (III) általános képletű hidroxilaminnal reagáltatunk, és a kapott (V) általános képletű vegyületet, ahol R és R' jelentése a fenti, ciklizálva kapjuk az (I) általános képletű vegyületeket. Ennek az eljárásmódnak az előnyös feltételei a következők :- a (IV) általános képletű savat savklorid formájában alkalmazzuk, amely például tionil-kloriddal állítható elő,- az (V) általános képletű vegyület ciklizálását trifenil-foszfin és azodikarboxilát jelenlétében, oldószerben, pl. dimetil-formamidban, metilén-kloridban vagy toluolban hajtjuk végre. A (IV) általános képletű vegyületek ismertek. Előállíthatok például a megfelelő alkil-észterekből kiindulva, a 67 772 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett módon. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, éspedig erős affinitást mutatnak a benzodiazepin-receptorokhoz, ezért gyógyszerek hatóanyagaként alkalmazhatók. Gyógyszerhatóanyagként különösen azok az (I) általános képletű vegyületek használhatók, amelyekben R jelentése hidrogén- vagy klóratom. Ezek közül is különösen a 2-fenil-izoxazolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-on, valamint a 8-fluor-2-fenil-izoxazolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-on és a 8-metoxi-2-fenilizoxazolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-on előnyös. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerek félelemérzet, például krónikus félelemérzet kezelésére használhatók, attól függetlenül, hogy ez álmatlansággal vagy viselkedésbeli zavarokkal jár, továbbá felnőttek vagy gyerekek szorongásának kezelésére, vagy pszichotikus vagy depressziós állapotok kezelésében alkalmazott neuroleptikus vagy antidepresszív kezelések során komplementerként alkalmazhatók. A szokásos adag az alkalmazott származéktól, a kezelendő személytől és annak állapotától függ, általában 1 mg és 500 mg között lehet naponta. Az 1. példa szerinti vegyületet például orális úton krónikus félelemérzet kezelésére naponta 2-200 mg mennyiségben, vagy testsúlykilogrammonként 0,03-3 mg mennyiségben adagolhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó, találmány szerinti gyógyszereket orális vagy parenterális alkalmazásra szánva készíthetjük el. Ezek a gyógyszerek lehetnek például bármely jelenleg szokásos, szilárd vagy folyékony formában, így például egyszerű vagy cukorral bevont tabletták, kapszulák, granulátumok, kúpok, injektálható preparátumok. Ezek a szokásos módon állíthatók elő, a hatóanyagot a szokásos hordozó- és egyéb segédanyagokkal keverjük össze : talkummal, gumiarábikummal, laktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nem-vizes hordozóanyagokkal, állati vagy növényi eredetű zsírokkal, paraffinszármazékokkal, glikolokkal, különböző nedvesítő, diszpergáló és emulgálószerekkel és konzerválószerekkel. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük. 1. példa 2-Fenil-izoxazolo[4,5-c Jkinolin-3 ( 2H) -on 9 g N-fenil-hidroxil-amin (lásd Organique Synthese /, 445) oldatát 0 °C-on, inert atmoszférában, keverés közben cseppenként hozzáadjuk 3,85 g 50%-os nátrium-hidrid 100 cm3 tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához, és 5 °C-on 30 percig keverjük, majd 0 °C-on hozzáadjuk 18,8 g etil-4-klór-3-kinolin-karboxilát 100 cm3 tetrahidrofuránnal készült oldatát, és az elegyet szobahőmérsékleten 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 55 2
