192232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás epoxi-szteroidok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 232 2 oldattal, majd jéghideg híg nátrium-hidroxidoldattal, végül ismét telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Szárítás után az oldószert vízsugárszivattyúval létesített vákuumban elpárologtatjuk. Az így kapott amorf 3ß,l lß-dihidroxi-15ß,16ß-metilén-androszt-5-én-17-ont tisztítás nélkül visszük tovább a következő acetilezés reakciólépésbe. i) 7,9 g 3ß,llß-dihidroxi-15ß,16ß-metitenandroszt-5-én-17-on 39,5 ml piridinnel és 39,5 ml ecetsavanhidriddel készített oldatát 5 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 800 ml jeges vízzel hígítjuk és egy órai állás után etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist egymást követően telített nátrium-klorid-oldattal, jéghideg híg sósavval, jéghideg híg nátrium-hidroxid-oldattal, végül ismét telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután szárítjuk és vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A nyers terméket súlyának harmincszoros mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást metilén-diklorid - aceton (98 :2) eleggyel végezzük és így 3ß-acetoxi-llßhidroxi-15ß, 16ß-metiten-androszt-5-0n-17-ont kapunk. A vegyület metiléndiklorid - éter - petroléter-elegyből végzett egyszeri átoldás után 209-21 l°-on olvad. j) 1,75 g 3ß-acetoxi-llß-hidroxi-15ß,16ß-meti-lén-androszt-5-én-17-on 10,5 ml dimetil-formamiddal és 3,5 ml y-kollidinnal készített oldatához hozzáadunk 2,6 ml 5 súlyszázalékos metánszulfonsavklorídos kén-dioxid-oldatot. A reakcióelegyet ezután 20 percig keverjük, miközben a belső hőmérsékletet kb. 45°-ra hagyjuk melegedni. Ezt követően a reakcióelegyet a kivált csapadékkal együtt keverés közben 17,5 ml jeges vízre öntjük és még 10 percig továbbkeverjük. A kivált olajos anyagot etilacetátba felvesszük, majd egymást követően telített nátrium-klorid-oldattal, jéghideg híg sósavval, jéghideg híg nátrium-hidroxid-oldattal, végül ismét telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert elpárologtatva vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal egységesnek mutatkozó 3ß-acetoxi-15ß,16ßmetilén-androszta-5,9( 11 )-dién-17-ont kapunk, melyet tisztítás nélkül tovább reagáltatunk. k) 5,2 g 3ß-acetoxi-15ß, 16ß-metiten-androszta- 5,9(1 l)dién-l 7-ont feloldunk 127,5 ml tetrahidrofuránban. Az oldathoz külső jeges hűtés közben 1,78 g lítiumot adunk (lítiumhuzalból levágott kb. 5 mm hosszú drótdarabok formájában), majd ehhez 10 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük 12,75 ml ß-klor-propionaldehid ciklusos etil-acetáljának [más nevén 2(3-klór-propil)-l,3-dioxalánnak] 12,75 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezt követően az elegyet egy óra hosszat jeges hűtés közben, utána 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután 330 ml etil-acetátot adunk és 45 percig keverjük, majd további etilacetáttal hígítjuk, majd egymást követően telített nátrium-klorid-oldattal, jéghideg híg sósavval, jéghideg híg nátrium-hidroxid-oldattal, végül ismét telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután szárítjuk és vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. Az olajos konzisztenciájú nyers terméket toluol-etil-acetát (90 : 10) elegyben oldjuk és súlyának tízszeres mennyiségű szilikagélen átszűrjük. A szürletből az oldószert elpárologtatjuk és így 4,84 g amorf anyagot kapunk. Ezt 363 ml kloroformban oldjuk és 242 g savanyú alumíniumoxidot (aktivitás = 1) adunk hozzá, majd az elegyet 21/2 óra hosszat a visszafolyatási hőmérsékleten keverjük, ekkor további 363 ml kloroformmal hígítjuk és további 5 percig tartó keverés után lehűtjük. Az elegyet egy nuccsszürön szilikagélen keresztül leszívatjuk, a nuccslepényt kloroformmal utánamossuk és a szűrletet vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A kapott nyers 21- ka rbaldehidet (4 g) 20 ml metilén-diklorid és 80 ml aceton elegyében oldjuk, majd 5° hőmérsékleten, 5 perc leforgása alatt 8 ml 8 n kénsavas króm(VI)oxid-oldatot adunk hozzá és az elegyet 45 percig külső jeges hűtés közben keverjük. Ezután a reakcióelegyet 80 ml jéghideg vízzel hígítjuk, 10 percig hűtés nélkül keverjük, majd metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist jéghideg telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert vízsugárszivattyúval létesített vákuumban ledesztilláljuk és így kristályos nyers terméket kapunk, melyet metilén-dikloridban oldva súlyának ötszörösét kitevő mennyiségű semleges alumínium-oxidon átszűrünk. A főfrakcióból ledesztilláljuk az oldószért és így kristályos anyagot kapunk. Ezt metilén-diklorid és éter elegyéből egyszer átoldjuk és így 3ß-acetoxi-15ß,16ß-metil0n-20- spiroxa-5,9(l l)-dién-21-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 241-243°. l) 26,6 ml kloroform és 190 ml metil-alkohol elegyében felszuszpendálunk 1,9 g 3ß-acetoxi-15ß, 16ß-metiU*n-20-spiroxa-5,9( 11 )-dién-21 -ont, majd a szuszpenzióhoz 19 ml 1 n nátrium-hidroxidoldatot adunk. Ezt követően az elegyet egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 190 ml vízzel hígítjuk és előbb egyszer kloroformmal, utána egyszer kloroform-metanol (90 : 10) eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítás után vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk és a nyers kristályos terméket metiléndiklorid - éter - petroléter-elegyből egyszer átkristályosítjuk. így 3ß-hidroxi-15ß,16ß-metil0n-20-spiroxa-5,9(ll)-dién-21-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 244-246°. m) 400 mg 3ß-hidroxi-15ß,16ß-metil0n-20-spiroxa-5,9(ll)-dién-21-on 20 ml toluollal és 3 ml ciklohexanonnal készített szuszpenziójából normális nyomáson ledesztillálunk 4 ml oldószert. Ezután az elegyet annyira visszahűtjük, hogy a belső hőmérséklete kb. 80° legyen, ekkor 480 mg alumíniumizopropilátot adunk hozzá és 2 óra hosszat keverés közben visszafolyatjuk. Ezt követően az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 0,8 ml toluolban oldott 0,4 ml ecetsavat adunk hozzá, majd az elegyhez 5 ml vizet adunk és vízsugárszivattyúval létesített vákuumban szárazra pároljuk. A víz hozzáadását és a szárazra történő bepárlást megismételjük és összesen négy ilyen műveletet végzünk. Az olajos maradékot ezután kloroformba felvesszük és sorrendben jéghideg híg sósavval, vízzel, jéghideg nátrium-hidroxid-oldattal, végül ismét vízzel mossuk, majd a szerves fázist szárítjuk és vízsugárszivattyúva! létesített vákuumban bepároljuk. Az amorf nyers terméket súlyának ötvenszeresét kitevő mennyiségű szilikagélre visszük fel és azon metilén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
