192231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 1-fenil-3-aza-biciklo (3.1.1) heptán-2,4-dion-származzékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 231 2 hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, mint metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport, n-butilcsoport, izobutilcsoport, n-pentilcsoport, neopentilcsoport, n-hexilcsoport vagy n-heptilcsoport, továbbá n-oktilcsoport, n-nonilcsoport, n-decilcsoport, n-undecilcsoport vagy n-dodecilcsoport; 2-5 szénatomos alkenilcsoport, mint allilcsoport ; 2-5 szénatomos alkinilcsoport, mint 2-propinilcsoport; 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport, mint ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport ; 4-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal. helyettesített metilcsoport, mint például ciklopentil-metilcsoport vagy ciklohexil-metilcsoport; benzilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzilcsoport, mint 4-metoxi-benzilcsoport, és R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom. A jelen találmány tárgya elsősorban eljárás a példákban megadott vegyületek előállítására. A jelen találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, ahol Rj, R2, R3 és R4 jelentése a fenti. Az (I) általános képletű új vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói értékes farmakológiai hatásokkal rendelkeznek, például gátolják az aromatáz enzimet. Az (I) általános képletű vegyületek aromatázgátló hatását Graves P.E. és Salhanick H. A. módszerével [Endocrinology, 105, 52 (1979)], az aromatáz-aktivitás meghatározására szolgáló, in vitro körülmények között (az élő szervezeten kívül), emberi méhlepényből elkülönített mikroszómán végzett vizsgálattal mutathatjuk ki. Ebben a kísérleti elrendezésben az mérjük, milyen mértékben keletkezik a [lß, 2ß-3H]-tesztoszteronból trícium-izotópot tartalmazó víz és 17ßösztradiol annak hatására, hogy egy (I) általános képletű vegyület befolyásolja az aromatáz enzim koenzimje a nikotinsav-amid-adenin-dinukleotidfoszfát (NADPH) hidrogénezett formájának keletkezését. Valamely, a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyület, például az l-(4-aminofenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1 ]heptán-2,4- dion hozzáadásának hatására az enzim aktivitása (NADPH-tartalom) lényegesen kisebb lesz, amelynek következményeképpen a radioaktív tríciumizotópot tartalmazó víz mennyisége kifejezetten kisebb lesz, mint amikor a mérést a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyület nélkül végezzük el. Ezenkívül az összehasonlító mérések azt mutatják, hogy az enzim aktivitásának a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyület, például az l-(4-amino-fenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion hozzáadása hatására bekövetkező csökkenése lényegesen nagyobb mértékű, mintha ugyanolyan koncentrációban valamely más, ismert aromatázgátló anyagot, például aminoglutetimidet adunk a rendszerhez. Aromatázgátló hatásuknál fogva az (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit, ahol R„ R2, R3 és R4 jelentése a fenti, melegvérűeken (embereken és állatokon), például gyógyszerkészítmények formájában, a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges dózisok enterális (a gyomor- és bélrendszeren keresztül való), például orális (szájon át való) vagy parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével való) adagolása útján gyógyszerként használhatjuk. E vegyületeket felhasználhatjuk bizonyos, hormonoktól függő betegségek, például hormonoktól függő daganatok, mint például az ösztrogének túlzott termelésétől függő daganatok, és különösen emlőrák kezelésére, továbbá hormonoktól függő rendellenességek, például férfiaknál nőies emlő kifejlődése vagy prosztata-túltengés kezelésére. Az ilyen vegyületek alkalmazott napi dózisai emlős állatok esetében a fajtól függően, továbbá emberek esetében az életkortól, az egyéni állapottól és az adagolás módjától függően testsúlykilogrammonként körülbelül 1 mg és körülbelül 100 mg között, és különösen 5 mg és körülbelül 50 mg között vannak. E tartományon belül a dózisok parenterális adagolás, például intramuszkuláris (izomba adott) vagy szubkután (bőr alá adott) injekciók vagy intravénás (vénába adott) infúziók esetében általában alacsonyabbak, mint enterális, vagyis orális vagy rektális (végbélen át való) adagolás esetében. Az (I) általános képletű vegyületeket és a sóképzésre alkalmas ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit orálisan vagy rektálisan előnyösen dózisegység-formákban, például tabletták, drazsék vagy kapszulák, illetve kúpok formájában alkalmazzuk, parenterálisan pedig különösen injektálható oldatok, emulziók vagy szuszpenziók , vagy pedig infúziós oldatok formájában használjuk, ahol oldatokként elsősorban a sók oldatai jöhetnek számításba. A találmány tárgya továbbá eljárás enterálisan, például orálisan vagy rektálisan, vagy pedig parenterálisan adagolható, olyan gyógyszerkészítmények előállitására, amelyek valamely (I) általános képletű vegyületnek vagy egy sóképzésre alkalmas csoportot tartalmazó ilyen vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójának a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét tartalmazzák valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyag vagy vivőanyag-keverék kíséretében, ahol vivőanyagként szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú, szervetlen vagy szerves anyagokat használunk. A megfelelő dózis-egységformák, különösen az orálisan adagolt dózis-egységformák, például drazsék, tabletták és kapszulák előnyösen körülbelül 50 mg és körülbelül 500 mg közötti, és különösen körülbelül 100 mg és körülbelül 400 mg közötti mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy egy megfelelő, sóképzésre alkalmas vegyület gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok kíséretében. Alkalmas vivőanyagok különösen a töltőanyagok, például a cukrok, mint például a laktóz, szacharóz, mannit és szorbit, cellulóz-készítmények és/vagy kalcium-foszfátok, mint például trikalcium-foszfát és a kalcium-hidrogén-foszfát; továbbá kötőanyagok, mint például a keményítőcsirizek, amelyek előállításához például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményitőt használunk, továbbá a zselatin, tragakanta, metil-cellulóz; és/vagy kívánt esetben a szétesést elősegítő anyagok, mint például a fentiekben említett keményítőfajták, továbbá a karboxi-metil-keményítő, a térhálósított r 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
