192206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új peptidek előállítására
1 19? 206 2 Ily módon 0,95 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 123 *C (bomlik). [ag = 103,8- (c = 1, DMF). H—Cys—OH c) Boc—Asn—Cys—Pro—Leu—OtBu.HCl előállítása 500 mg (0,71 mmól) b) lépés szerint előállított pepiidet 10 ml trifluor-etanolban oldunk, majd 249 mg (1,42 mmól) cisztein.H2O.HCl 1 ml metanolos oldatát adjuk az oldathoz. Az oldatot 4 órán át keverjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz étert adunk. Ily módón 600 mg terméket nyerünk. H—Cys—OH 10 15 d) H—Asn—Cys—Pro—Leu—OH-acetátsö előállítása 600 mg (0,71 mmól) a c) lépés szerint előállitott pepiidet 10 ml 90%-os TFA-ban oldunk, és az oldatot 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet éterben öntjük, a képződött csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. A kapott csapadékot vízben oldjuk, ioncserés eljárással, az 1. példában ismertetett módon acetát-formára alakít- 25 juk, majd fagyasztva-szárítjuk. A fagyasztva-szárított anyagot ellenáramú megoszlással, butanol : HOAc : víz 4 : 1 : 5 arányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk; (a kapott anyagot szilikagél oszlopon tovább tisztítjuk). 30 Ily módon 200 mg terméket nyerünk. Rf = 0,18 (BuOH : Py : HOAc : víz 8 : 3 : 1:4). (Az Rf érték a megfelelő szabad peptidre vonatkozik.) « tot 1 órán át keverjük, majd éterbe öntjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, majd vízben újra oldjuk és ioncserélő eljárással acetát-formára alakítjuk. Az oldatot ezután szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluensként BuOH : Py : HOAc : víz 8:3:1 :4 arányú elegyét használjuk. Ily módon 105 mg terméket nyerünk. Rf = 0,18 (az eluensként megadott elegyben, szilícium-dioxidon). (Az Rf értéke megfelelő szabad peptidre vonatkozik.) Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű új peptidek és savaddíciós sóik előállítására - a képletben A jelentése L—Arg vagy L—Leu, I R jelentése H—L—Cys—OH vagy H—L—Asn—L—Cys—L—Pro—L—A— — OH csoport -, azzal jellemezve, hogy az amino- és/vagy karboxilvédőcsoportokat és/vagy adott esetben jelenlévő szilárd hordozót eltávolítjuk a védett és/vagy szilárd hordozóhoz kötött (I) általános képletű pepiidről és a pepiidet a reakcióelegyből kívánt esetben savaddíciós sója formájában különítjük el. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek - a képletben R1 jelentése I H—L—Cys—OH vagy 3. példa a) (Boc—Asn—Cys—Pro—Leu—OtBu)2 40 előállítása 500 mg (0,58 mmól) 2a) példa szerint előállított Boc—Asn—Cys(T rT)—Pro—Leu—OtBu-t 127 ml 0,005 mól/l-es jódoldatban oldunk, és az elegyet 1 órán át keverjük. Ezután annyi 1 n nát- 45 rium-tioszulfátot adunk hozzá, hogy a barnásvörös szín eltűnjön. Az elegyhez 0,7 ml 1 n nátriumhidroxidot és 150 ml vizet adva csapadék képződik. A keletkezett csapadékot kiszűijük, metilén-kloridban oldjuk, majd 1 : 1 arányú éter : hexán eleggyel 50 ismét kicsapjuk. A csapadékot szűrjük és szárítjuk. Ily módon 310 mg terméket nyerünk. Rf = 0,70 (szilícium-dioxidon, metilénklorid : metanol : víz 70 : 30 : 5 elegyben). I 55 b) (H—Asn —Cys —Pro —Leu —OH)2 előállítása 300 mg (0,24 mmól) az a) lépésben előállított peptidet 10 ml 90%-os TFA-ban oldunk, és az olda-H—L—Asn—L—Cys—L—Pro—L—Leu—OH csoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi körben megadott R1 helyettesítőt tartalmazó (la) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk. 3. Az I. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Ib) általános képletű vegyületek - a képletben R2 jelentése H — L—Cys—OH vagy H —L—Asn—L—Cys—L—Pro—L—Arg— — OH csoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi körben megadott R2 helyettesitőt tartalmazó (Ib) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk. 4. Eljárás az emlékezési folyamatokra ható gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1-3. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket - a képletben az A és R helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. 1 oldal rajz, Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel : Himer Zoltán osztályvezető Szedte a Nyomdaipari Fényszedő Üzem (878401/09) 89-0137 — Dabasi Nyomda, Budapest — Dabas Felelős vezető: Bálint Csaba igazgató 5
