192192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibakteriális hatású oxolinsav-amid-peptid-származékok előállítására
1 192 192 2 mentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban eltávolítjuk az oldószert. A párlási maradékot éter-petroléter 1 : 1 arányú elegyével dörzsöljük el, majd szűrjük. Az így kapott 1,7 g nyersterméket 40 ml absz. etanolból kristályosítjuk át. 1,4 g fehér kristályos oxolinil-D-alanil-D-alanin-metil-észterhez jutunk 62,45 %-os hozammal, amelynek olvadáspontja 110-2 °C. Rf: 0,8 (kloroform-metanol 9:1) [a]“ —21,95° (c : 0,5 kloroform) Analízis a C20H23N3O7 (417,42) összegképlet alapján számított: C 57,54%; H 5,55, N 10,06%; talált: C 57,50%, H 7,62 N 9,33%. 8. példa 1,01 g (0,0036 mól) oxolinsavkloridot és 0,96 g (0,003 mól) D-fenilalanil-L-leucin-metilészter-hidrokloridot 30 ml absz. piridinben oldunk és 50 °C hőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezután vákuumban eltávolítjuk az oldószert. A maradékot 100 ml kloroformban oldjuk, 1 n nátriumhidroxiddal, vízzel, 10%-os citromsavoldattal rázzuk ki, majd vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket 75 ml metanol-víz elegyből kristályosítjuk át. 0,64 g fehér tűs kristályos oxolinil-D-fenilalanil-L-leucin-metilésztert kapunk 39,83%-os hozammal, olvadáspont: 192-3 °C. Rf: 0,9 (kloroform-metanol 9 : 1) [a]p + 79,7° (c: 0,5, kloroform) Analízis a C2,H33N307 (535,60) összegképlet alapján: számított: C 65,03%, H 6,21%, N 7,85%; talált: C 66,10%, H 6,39%, N 7,32%. 9. példa 0,95 g (0,0015 mól) (D-fenilalanil-L-leucil-e-BOC-L-lizin-oktilamidot és 0,74 g (0,00145 mól) oxolinsav-pentaklórfenilésztert 75 ml kloroformban oldunk. Egy napon át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot éterrel eldörzsöljük. A leszűrt 0,9 g súlyú anyagot 70 ml etanol-víz 1 : 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Az 56,1% hozammal keletkező 0,7 g súlyú kristályos tennék 109-11 °C-on olvad. Rf: 0,9 (etilacetát-piridin-jégecet-víz 120 : 5 : 1,5 : 3) [a]^5 - 121,8° (c: 0,5 kloroform) A kapott 0,7 g anyagot 50 ml etilacetátban oldjuk és 0,01 mól sósavat tartalmazó etilacetátos só-, savat adunk hozzá. Három órán át keverjük majd 70 ml éterrel csapjuk ki a terméket. A 47,14%-os termeléssel keletkezett oxolinil-D-fenilalanil-L-leucil-L-lizin-oktilamid-dihidroklorid súlya: 0,57 g, olvadáspontja 236-8 °C. Rf: 0,3 (etilacetát-piridin-jégecet-víz 60 : 20 :6 : 11) [a]” — 124° (c: 0,5 metanol-víz 1:4) Analízis a C42H62N#07C12 (833,90) összegképlet alapján : számított: C 55,25%, H 7,20%, N 9,70%, Cl 7,20%; talált: C 55,92%, H 7,11%, N 9,15%, Cl 7,74%. 10. példa 6,76 g (0,008 mól) e-BOC-L-lizil-D-fenilalanil-L-leucil-e-BOC-L-lizil-oktilamidot és 3,66 g (0,0072 mól) oxolinsav-pentaklórfenilésztert 250 ml kloroformban oldunk és két napig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 2 n nátriumhidroxid oldattal és vízzel rázzuk, májd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az élesre szűrt oldatot vákuumban bepároljuk és a párlási maradékot éterrel eldörzsöljük. Az így kapott védőcsoportokat tartalmazó vegyület 109-11 °C-on olvad, Rf értéke 0,7, kloroform-metanol 9 : 1 arányú elegyében futtatva. [a]“ + 22,8° (c: 0,5 kloroform). A fenti anyagot 150 ml etilacetátban oldjuk és 0,1 mól sósavat tartalmazó etilacetátos sósavat adunk hozzá. Három órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezalatt az idő alatt fehér kristályos anyag válik ki, amit leszűrünk és sok acetonnal, majd éterrel mosunk. 86,93% termeléssel 6,25 g oxolinil--L-lizil-D-fenilalanil-L-leucil-L-lizin-oktilamid-trihidrokloridhoz jutunk, melynek olvadáspontja 170-2 °C. Rf: 0,6 (etilacetát-piridin-jégecet-víz 60 : 20 : 6 : 11) [a]“ - 9,4° (c: 0,5 metanol) Analízis a C4gH75N8Cl3Og (998,54) összegképlet alapján : számított: C 57,73%, H 7,63%, N 11,22%, Cl 10,65%; talált: C 56,62%, H 7,99%, N 10,68%, Cl 12,56%. II. példa 1,17 g (0,002 mól) Y-D-glutamil(a-tercier-butil)-(e-BOC)-L-lizil-D-alanil-D-alanin-metilésztert és 0,92 g oxolinsav-pentaklórfenilésztert (0,0018 mól) 60 ml kloroformban oldunk és két napon át szobahőmérsékleten keverjük. Rázótölcsérben 2 n nátriumhidroxiddal, vízzel, 10%-os citromsavval mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Vákuumban történt bepárlás után a párlási maradékot eldörzsöljük éter-petroléter eleggyel. Az így kapott 1,25 g védett nyersterméket 80 ml etilacetátban oldjuk és 0,01 mól etilacetátos sósavat tartalmazó etilacetátos sósavoldatot adunk hozzá. Három órán át szobahőmérsékleten keverjük, miközben fehér kristályos anyag válik ki. Leszűrjük és sok acetonnal mossuk. 60,74% termeléssel 0,8 g oxolinil-y-D-glutamil-L-lizil-D-alanil-D-alanin-metilészter-dihidrokloridhoz jutunk, melynek olvadáspontja 160-2 °C. Rf: 0,6 (etilacetát-piridinjégecet-víz 60 : 20 : 6 : 11) [a]o + 35,0° (c: 0,5, metanol) Analízis a CjjH^NgOjjC^ összegképlet alapján: 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 5
