192192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibakteriális hatású oxolinsav-amid-peptid-származékok előállítására
1 192 192 2 A találmány új, kemoterápiás hatású oxolinsavamid-peptid-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Az 1 -etil-1,4-dihidro-4-oxo-piridin-3-karbonsav szerkezeti részt tartalmazó vegyületek között számos értékes kemoterápiás hatással rendelkező anyag található. Kiemelkedő képviselőik közé tartozik az Oxolinsav (l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-6,7- -metiléndioxi-kinolin-3-karbonsav) ami a húgyúti fertőzések gyógyszereként forgalomban van [Journal of Medicinal Chemistry II, 160 (1968), valamint 3 287 458 számú amerikai egyesült államokbeli és 158 068, 158 069, 158 071 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás]. E kitűnő antibakteriális szer főleg gram-negatív baktériumok ellen hatékony, a gram-pozitív patogének okozta fertőzések leküzdésére kevésbé alkalmas. A kialakuló rezisztencia és az esetenként fellépő káros mellékhatások csökkentik felhasználhatóságának lehetőségeit és újabb, szélesebb spektrumú, kevesebb mellékhatást mutató vegyületek előállítását teszik szükségessé. Ennek egyik lehetséges útja a savamidok képzése. Szabadalmi leírások sora védi a különböző amidszármazékokat, amelyek között azonban peptidek nem találhatók. A kinolon-3-karbonsavamidok előállításának egyik lehetséges módja a savkloriddal történő acilezés. Ezen az úton egyszerűbb savamidokat [Journal of Medicinal Chemistry 11, 160 (1968)], metoxi-anilidet (3 524 858 számú amerikai egyesült államokbeli, 1 220 623 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás), valamint a 4-hidroxi-kinolin-3-karbonsavból tiazolidokat, oxazolídokat (2 324 304 számú francia, 12 639 publikációs számú európai szabadalmi bejelentés) állítottak elő. Az utóbb felsorolt származékok vízelvonó, azaz kondenzálószerekkel is képezhetők a megfelelő heterociklusos savakból és a kívánt aminokból, például diciklohexilkarbodiimiddel (2 377 400 publikációs számú francia szabadalmi bejelentés), vagy N,N-karbonildiimidazollal (2 407 744 számú NSZK-beli közzétételi irat). További lehetőség savamid kötés kialakítására a vegyes anhidrides módszer. Ezen az úton készült el az oxolinsavból az aminopenicillánsav-származék (75.23 036, 75.23 037 számú japán nyilvánosságra hozatali irat) és az aminofoszfonsawal képzett amid (80,118.498 számú japán közzétételi irat). Azt találtuk, hogy a peptidkémiából ismert aktív észteres eljárás kitűnően használható az oxolinsavamidok szintézise során. Kinolon-3-karbonsav aktív észterének előállítására a klórmetil-trimetilacetát reakciója ismeretes 6,7-metilén-dioxi-l-(2,2,2- -trifluoretil)-4( 1 H)-kinolon-3-karbonsawaí (4 086 236 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A találmány szerinti eljárással előállított új oxolinsavszármazékok jelentős antibakteriális hatással rendelkeznek, különösen figyelemreméltó a dipeptidek Pseudomonas aeruginosa és a tetrapeptidek gram-pozitív baktériumok elleni aktivitása. Találmányunk tárgya eljárás az (I) általános képletű új oxolinsavszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására - ahol A jelentése: L-lizil-, glicil-, L-szeril-, D-fenil-alanil-, D-alanil-, D-glutamilcsoport; B jelentése: D-fenil-alanil-, glicil-, L-szeril-, D-alanil-, L-lizil-, L-leucilcsoport; C jelentése: L-leucil-, L-lizil-, D-alanilcsoport; D jelentése: L-lizil-, D-alanilcsoport; amelyek adott esetben e-helyzetben benziloxikarbonil-, illetve terc-butiloxikarbonil-csoportot, ahelyzetben benziloxikarbonil-, illetve terc-butilcsoportot tartalmazhatnak, Y jelentése —OR,— csoport vagy —NHR2- csoport, ahol R, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, 6-10 szénatomszámú alkilcsoport, m jelentése 0 vagy 1, n jelentése 0 vagy 1, oly módon, hogy valamely (II) általános képletű - mely képletben X jelentése halogénatom, egy vagy több halogénatommal vagy nitro-csoporttal szubsztituált ariloxi-csoport (pl. pentaklór-fenoxi-, vagy p-nitro-fenoxi-csoport) - vegyületet egy (III) általános képletű- ahol A, B, C, D, Y, m és n jelentése a fentiekben megadott - adott esetben e-helyzetben benziloxikarbonil-, illetve terc-butiloxikarbonil-csoportot, a-helyzetben benziloxikarbonil-, illetve terc-butilcsoportot tartalmazó pepiiddel vagy sójával reagáltatunk, majd a védőcsoportokat kívánt esetben eltávolítjuk és adott esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk. Az amidálási reakciót szerves oldószeres közegben végezzük, előnyösen aprotikus oldószert használunk. A reakció 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten valósítható meg. A feleslegben jelenlevő pepiidet savas kirázással távolithatjuk el a reakcióelegyből, erre a célra szerves savat, előnyösen citromsavat, vagy ásványi savat, előnyösen híg sósavoldatot használunk. A védőcsoportokat önmagukban ismert alkalmas módszerekkel távolíthatjuk el. Amennyiben szükséges, a termékeket kristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel, előnyösen oszlopkromatográfiával tisztíthatjuk. A (II) általános képletű aktív észterből - ahol X jelentése pentaklórfenoxi-csoport - kiinduló amidálási reakciókat előnyösen kloroformban valósíthatjuk meg, 10-60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 °C-on. Abban az esetben, amikor a pepiidet só formájában alkalmazzuk, valamilyen bázikus savmegkötőszert használhatunk. Ilyen anyag lehet például egy alkilamin, előnyösen trialkilamin, például trietilamin. A reakció lejátszódását alkalmas katalizátorokkal, előnyösen N-hidroxi-benztriazollal gyorsíthatjuk. A (II) általános képletű savkloridból - ahol X jelentése klóratom - kiinduló amidálási reakciót bázikus oldószerben, előnyösen piridinben valósíthatjuk meg. A hőmérsékletet 20-80 °C között, előnyösen 50 °C-on tartjuk. A kiindulási (II) általános képletű vegyületek közül az aktív észtert - ahol X jelentése pentaklórfenoxi-csoport - a 12. példa szerint, míg a savkloridot - ahol X jelentése klóratom - az irodalom5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
