192162. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 47934 jelű antibiotikum előállítására

1

192 16?

2

A találmány tárgya eljárás új antibiotikus tulajdonságú fermentációs termékek előállítására egy eddig még le nem írt mikroorganizmus, a Streptomyces toyocaensis NRRL 15 009 tenyészetével.

Sok mikroorganizmus patogén, s mint ilyenek kiváltó okai humán, valamint állati betegségek fellépésének.

Ma már nagyszámú antibiotikum ismeretes, köztük olyanok, melyek egy vagy több patogén mikroorganizmussal szemben aktívak. Nagy szükség van azonban új antibiotikumokra, mert fennáll az antibiotikum-rezisztens patogén mikroorganizmusok megjelenésének komoly lehetősége és állandó veszélye. Különösen a Gram pozitív Staphylococcus és Streptococcus nemzetség patogén tagjai rezisztensek gyakran az olyan általánosan használt antibiotikumokkal szemben, mint amilyen a penicillin és az eritromicin [lásd pl. W.O. Foye Principles of Medicinal Chemistry, 684-686. oldal, (1974.)].

A glikopeptid típusú antibiotikumok csoportjába tartozó A 47 934 jelű antibiotikum a Gram pozitív mikroorganizmusokkal szemben aktív.

A glikopeptid antibiotikumok már ismertek, ilyen többek között a vankomicin (3,067.099 sz. US szabadalmi leírás), melynek szerkezetét Villiamson és munkatársai írták le. (J. Am. Chem. Soc. 103, 6580-6585, (1981); az aktaplanin (A-4696 antibiotikum; 3,952.095 sz. US szabadalmi leírás), mely szerkezetének egy részletét a 4,322.343 sz. US szabadalomban írják le; a risztocetin A, a risztocetin komplex egyik tagja, amit Kalman és munkatársai írtak le. (J. Am. Chem. Soc. 102, 897-905, (1980), és az avoparcin (3,338.786 sz. US szabadalmi leírás), melynek szerkezetéről Ellestad és munkatársai számoltak be (J. Am. Chem. Soc. 103, 6522-6524, (1981).

A találmány szerint az A 47 934 antibiotikum vagy annak farmakológiai szempontból alkalmazható sója hasznos antibiotikum.

Az A 47 934 jelű antibiotikumot az eddig még le nem írt Streptomyces toyocaensis NRRL 15 009 törzzsel, illetve annak A 47 934 antibiotikumot termelő mutánsának vagy variánsának tenyésztésével állíthatjuk elő süllyesztett tenyészetben, aerob körülmények között, asszimilálható szén- és nitrogénforrást, valamint szervetlen sókat tartalmazó táptalajon.

Az A 47 934 jelű antibiotikum infravörös spektrumát (KBr-ban) az 1. ábrán mutatjuk be.

A találmány tárgya eljárás az (I) képletű, új antibiotikus hatású anyag és farmakológiai szempontból alkalmazható sóinak előállítására.

Az A 47 934 antibiotikum fehér, kristályos vegyüld, olvadáspontja > 225 'C (bomlik). Az antibiotikum gyors-atom bombázású (FAB) tömegspektroszkópiával megállapított molekulasúlya 1311.

Az A 47 934 antibiotikum ‘H mágneses magrezonancia spektrumát dimetilszulfoxidban határoztuk meg, szobahőmérsékleten. A szerkezeti képlet hattagú gyűrűit az ABC betűvel jelöljük, ahogy azt a (II) képletben feltüntettük.

Az alábbi táblázatban a kémiai eltolódás adatait foglaltuk össze.

1. táblázat

Az A 47 934 kémiai eltolódás adatai*

A gyűrű

kémiai eltolódás-NH

6,78- 2'

4,12- r

5,02-2

7,63-5

7,19-6

7,45

B gyűrű

kémiai eltolódás-NH

7,62-r

5,57-2

5,67-6

5,03

C gyűrű

kémiai eltolódás-NH

7,45-2'

4,86-r

3,30-r

2,82-2

7,68-3

7,16-6

7,20

D gyűrű

kémiai eltolódás-NH

8,29-1'

4,43-2

6,26-4

6,37

E gyűrű

kémiai eltolódás-NH

8,64-r

4,55-2

7,24-6

6,78

F gyűrű

kémiai eltolódás-NH

7,65-r

5,21-2

6,38-4

6,35-6

6,30

G gyűrű

kémiai eltolódás-V

4,76-2

6,57-5

7,65-6

7,12

* A cserélhető protonok nincsenek feltüntetve.

A molekulasúly, a mágneses magrezonancia és az elemanalízis adatai alapján az A 47 934jelű antibiotikum a CJgH44ClJN7021S tapasztalati képlettel írható le.

Az új antibiotikum 66%-os vizes dimetilformamidban végzett potenciometriás titrálása három titrálható csoportot jelez 5,85, 7,9 és 10,3 pKa értékkel (kezdeti pH 6,44). Minthogy a titriméter pH

4,0 alatt nem regisztrál, nem tudjuk meghatározni az —SOjH csoportra vonatkozó pKa értéket.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2