192103. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-3-karbonsav-származékok előállítására
1 2 nyomás alatti levegőt is, melynek során ezeket a készítményeket megfelelő sűrítő-és permetezőkészülékkel használjuk. A topikus és lokális használatra alkalmas gyógyászati készítmények például a bőr kezelésére szolgáló elixirek és krémek, melyek félig szilárd olaj a vízben vagy víz az olajban emulziót tartalmaznak, valalmint a kenőcsök, melyek adott esetben konzerválószert tartalmaznak, a szem kezelésére szolgáló szemcseppek, melyek a hatóanyagot vizes vagy olajos oldószerben tartalmazzák, és a szemkenőcsök, melyek előnyösen steril formában kerülnek forgalomba, az orr kezelésére szolgáló púderek, aeroszolok és sprayk (melyek megegyeznek a fentiekben a légutak kezelésére szolgáló készítményekkel), valamint a durva szemcséjű púderek, melyek gyors inhalálás esetén az orron keresztül adagolhatok, és az orrcseppek, melyek a hatóanyagot sizes vagy olajos oldatként tartalmazzák, vagy a lokális szájkezelésre alkalmazható stiftek, melyek a hatóanyagot általában cukorból és gumiarábikumból vagy tragantból alkotott masszában tartalmazzák, melyek egyben ízesítőszereket is tartalmazhatnak, valamint a pasztillák, melyek a hatóanyagot inert masszában, például zselatinban és gliceringben, vagy cukorban és gurniarábikumban tartalmazzák. Mint már említettük, a találmány szerint (I) általános képletü vegyületek és sóik, valamint a gyógyászati készítmények főleg antiallgergiás szerekként alkalmazhatók. Melegvérűek esetén a napi dózis körülbelül 70 kg testsúlyra számítva, orális adagolási forma esetén 100-1000 mg, előnyösen 250-750 mg. Az alábbi példákban a találmány szerinti eljárást részletesen ismertetjük, anélkül azonban, hogy oltalmi körünket kizárólag a példákban megadottakra korlátoznánk. A hőmérsékletet Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa 17,7 g 4-amino-2-metil-butirofenon és 20,2 ml etoxi-metilén-malonsav-dietil-észter elegyét desztillációs feltéttel ellátott gömblombikban elegyítjük, és 1 órán át 130° hőmérsékleten melegítjük. A desztilláció során felszabadult etanolt először normál nyomáson 10 percen át, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A reakcióelegy lehűlés közben megszilárdul és kristályos massza képződik. Ehhez 100 ml difenil-étert adunk, és forrásig melegítjük. Ezután az elegyet 20 ml desztillátum nyeréséig desztilláljuk, majd lehűtjük, 500 ml -forró dimetil-formamidban oldjuk, vízzel hígítjuk, hagyjuk kikristályosodni, majd leszivatjuk. Ily módon 6-butiril-7-metil-4-oxo-l ,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, olajként. Kitermelés 84,5%. 2. példa 50 g 6-butiril-7-metiI-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3- -karbonsav-etilészterhez 300 ml etanolt és 100 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, 70°-ra melegítjük és 1 órán át ezen a hőmérsékelten tartjuk. Ezután az etanolt ledesztilláljuk, az elegyet vízzel hígítjuk, éterrel kirázzuk, a vizes fázist elválasztjuk és tömény sósavval megsa va nyitjuk, A kivált nyers terméket leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 6-butiril-7- -metil-4-oxo-l ,4-dihidro kinolin- 3-karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja: 249—252,5°. Kitermelés 87%. 3. példa 30 g 6-butiril-7-meuM-oxo-l ,4-dihidto-kinolin-3--kafbonsav-etilésztert 1000 ml dimetil-formamidban oldunk, és 1 órán át 4,8 g 50%-os ásványi olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 31,2 g etil-jodidot adunk hozzá, 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, jeges vízzel hűtjük és leszivatjuk. A szüredéket etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és jégfürdőn lehűtjük. A kivált kristályos anyagot leszivatjuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon l-etil-6-butiril-7-metil-4- -oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja: 145-146°. Kitermelés 67,5%. 4. példa 10 g 1 -etil-6-butiril-7-metil-4-oxo-l,4-dihidro-kinőlm-3-karbonsav-etilésztert 250 ml etanolban oldunk, 3.0,4'ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a vizes fázist kloroformban felvesszük és sósavval savanyítjuk. A kicsapódott kristályokat leszivatjuk. Ily módon 1- etil-6-butiril-7-metil-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja: 208—209°. Kitermelés: 88,3%. 5. példa 1,681 g malonsav-dietilészter 25 ml dimetil-acetamiddal készített oldatát 5°-ra hűtjük, és részletekben 0,47 g, 50%-os ásványi olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk hozzá. Eközben a reakcióelegy belső hőmérsékletét 20° alatt tartjuk. Az exoterm reakció lejátszódása után az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 100°-ra melegítjük és 60 perc alatt 2,628 g N-etil-6-butiril-7-metíl-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-díont csepegtetünk hozzá, 25 ml dimetil-acetamidban. Ezután az elegyet 5 órán át 115° hőmérsékleten melegítjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 50 ml jeges víz és 10 ml 2 n sósav elegyére öntjük és kristályosodásig keverjük. A kristályokat leszivatjuk, kevés detil-terrel utána mossuk, kristályosítjuk metanolból, majd ily módon l-etil-6- -butiril-4-hidroxi-7-metil-karbosztiril-3-karbonsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja: 124—126°. Kitermelés: 70%. A kiindulási anyagokat például a következőképpen állíthatjuk elő. 14.5 g 4-amino-2-metil-butirofenont 85 ml ecetsavban oldunk, 15,07 g mezoxálsav-dietilésztert adunk hozzá és 60 percen át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a bepárlási maradékot 25 ml díetil-éterrel elegyítjük, leszivatjuk, kétszer jéghideg dietil-éterrel utána mossuk, és csökkentett ny jmáson szárítjuk. Ily módon 5-buti!-3-hidroxi-ó-metil-oxindol-3-karbonsav-etilésztert kapunk. Op,: 180-181°. 13,0 g 5-butiril-3-hidroxi-5-metil-oxindol-3-karbonsav-etilésztert 200 ml metanolban szuszpendálunk és 85 ml, 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 90 percen át szobahőmérsékleten keverjük, csökkentett nyomáson a metanolt ledesztilláljuk, az elegyet 2 n sósavval pH = 3-4 értékre savanyítjuk, leszivatjuk, vízzel utána mossuk, etil-acetátban oldjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd kevés metilén-kloriddal trituráljuk és leszivatjuk. Ily módon 5-butiril-4- -metil-antranilsavat kapunk, melynek olvadáspontja: 92. Id 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
