192103. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-3-karbonsav-származékok előállítására
1 2 Hasonló módon állíthatjuk elő a tri(hidroxi-metil)■metil-ammónium-( l -etil-butiril-44údroxi-7-metil)-arbosztiril-3-karboxilátot, melynek olvadáspontja: 110-113 °C (bomlás közben). Kitermelés 91%. 35. példa 1,55 g I-etiI-6-butiril-4-hidroxi-7-metil-karbosztiril-3-karboxilaldehidet (50 mmól) 50 ml acetonban oldunk, és 30 ml vizet, majd ezt követően 0,95 g (6,0 mmól) kálium-permanganátot adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, mely idő alatt az oxidálószer ibolyaszíne eltűnik, és barnár-fekete szuszpenzió keletkezik. Ezt a szuszpenziói kovasavgélen szűrjük, majd a tiszta oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 10 ml 0,5 normál acetsav-oldattal elkeverjük, leszivatjuk, és kétszer dietil-éterrel elkeverjük, leszivatjuk, és kétszer dietil-éterrel utánamossuk. Szárítás után kapjuk az 1 -etil-6-butiril-4-hidroxi-7-metil-karbosztiril-3-karbonsavat, színtelen kristályos alakban. Op.: 157-158 °C (kitermelés: 73,2%). A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő: 14,6 g 4-amíno-2-metil-butirofenont 85 ml ecetsavban oldunk, 15,07 g mezoxálsav-dietil-észtert adunk hozzá, és 60 percen át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 25 ml dietil-éterrel lekverjük, leszivatjuk, kétszer jéghideg dietil-éterrel elkeverjük, leszivatjuk, kétszer jéghideg dietil-éterrel utánamossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 180-181 °C olvadáspontű 5-butil-3-hidroxi-6-metil-oxindol-3-karbonsav-etil-észtert nyerünk. 13.0 g 5-butiriI-3-hidroxi-6-metil-oxindol-3-karbonsav-etil-észtert 200 ml metanolban szuszpendálunk, majd 85 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 90 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson a metanolt ledesztilláljuk, az elegy pH-értékét 2 normál sósavval 3—4 értékre állítjuk be, leszivatjuk, vízzel utánamossuk, etil-acetátban oldunk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, maid csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot kis mennyiségű metílén-kloriddal digeráljuk, majd leszivatjuk. Ily módon 184-186 °C olvadáspontú 5-butiriM-metil-antranilsavat kapunk. 8.0 g 5-butiriM-metil-antranilsavat 20 ml 2 normál sósav hozzáadása mellett 100 ml dloxánban oldunk. Ezután az elegybe 40-50 °C hőmérsékleten, enyhe hűtés közben, 30 percen át gyenge foszgén-áramot vezetünk. Az elegyet csökkentett nyomáson 30 ml-re pároljuk be, leszivatjuk, kétszer kevés dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 224—226 °C olvadáspontú 5-butiril-4-metil-izatosav-anhidridet kapunk. 3,5 g 5-butiril-4-metil-izatosav-anhidridet enyhe melegítés közben 30 ml hexametil-foszforsav-triamidban oldunk, 20 °C-ra hűtünk és nátrium-hidridet (0,68 g, hexánnal olajmentesített, 50%-os, ásványi olajos szuszpenzió) adunk hozzá. Az elegyet tiszta oldat keletkezéséig keverjük, majd 10 °C hőmérsékletre hűtjük, 2,21 g etil-jodidot adunk hozzá, 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml jeges víz és 20 ml 2 normál sósav elegyére öntjük, leszivatjuk, kétszer egymás után jeges vízzel utánamossuk, a maradékot metilénkloridban felvesszük, vízmentes magnézium szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon 141—143 °C olvadáspontú N-etil-vbutiril-4-metil-izatosav-anhidridet kapunk. 2,3 g nátriumot 250 ml etanotban oldunk. Az oldathoz 25,5 g N-etil-5-butiril-4-metil-ízatosav-anhidrid 300 ml etanollal készített szuszpenzíóját adjuk. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a kapott oldatot szárazra pároljuk, jeges vizet adunk hozzá, és óvatosan 2 normál sósav-oldattal megsavanyítjuk. Ezután a metilén-kloridot ledesztilláljuk, a maradékot vízmentes magnézium-szulfát felet! szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott N-etil-5-butiril-4-metil-antranil-sav-etil-észtert további tisztítás nélkül a következőképpen alakítjuk át: 13,86 g fenti antranilsav-etil-észtert 140 ml abszolút toluolban oldunk, és 6,45 g etil-diizopropil-amint adunk hozzá. Az oldatba 30 perc alatt 6,0 g dietoxi-ecetsav-etil-észter 75 ml abszolút toluollal készített oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten. Az elegyet 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd további 5,0 g dietoxi-ecetsav-etil-észter toluolos oldatát csepegtetjük hozzá 15 perc alatt, és a kapott elegyet további 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szűrjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, ismét szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon N-etil-5-butiril-4-metiI-N-(l ’-oxo-2-dietoxi-etil)-antranilsav-etil-észtert kapunk, halványsárga olajként, melyet dioxánban felveszünk, majd 10 ml 1 normál sósav-oldat hozzáadása után 30 percen át 30 °C hőmérsékleten keverünk, végül ismét bepároljuk. Ily módon N-etil-5-butiril-4-metil-N-(l ,2-dioxi-etil)-antranilsav-etil-észtert kapunk, melyet további tisztítás nélkül alakítunk topább. 1,15 g nátrium 30 ml abszolút etanollal készített oldatához szobahőmérsékleten 19,6 g N-etil-5-butiril-4-metil-N-(l ’,2-dioxo-etil)-antranilsav-etil-észter 60 ml abszolút etanollal készített oldatát csepegtetjük. A sárga oldatot 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott szuszpenziót ezután vákuumban desztilláljuk, és az etanolt eltávolítjuk. A kivált oldatot metilén-kloriddal extraháljuk, és a metilén-kloridos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljak. Oly módon olajat kapunk, melyet metanolból kikristályosítunk. A kapott l-etil-6-butiril-4-hidroxi-7 metil-karbosztiril-3-karboxaldehid halványsárga olaj. 36. példa Inhalálásra alkalmas, 2%-os vizes nátrium-4-etoxi-6-bu,iril-7-metiI-kinolin-3-karboxilátot tartalmazó oldatot a következőképpen állíthatunk elő: összetétel: (100 ml-re) nátrium-4-etoxi-6-butíril-7-metil-kinolin-2-kai boxilát 2.000 g etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsó (stabilizátor) 0,010 g benzalkónium-klorid (konzerválószer) víz, desztillált 0,010 g 100 ml-re. A nátrium-4-etoxi-6-butiril-7-metil-kinolin-2-karboxilátot frissen desztillált vízben oldjuk, és az oldatot az etilén-diamin-tetraecetsav dinátriumsójával és a benzalkónium-kloriddal, azaz alkil-metil-benzoil-ammónium-kloridok elegyével, ahol n-alki!-csoport 8-18 szénatomot tartalmaz, elegyítjük, A komponensek teljes oldódása után a kapott oldatot vízzel 100 ml 192.103 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
