192090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetrazolil-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192.090 2 tunk. A megfelelő hordozókhoz tartozik a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbitol, mannitol, a keményítők, gurtáarábikum, kalciumfoszfát, alginátok, tragantmézga, zselatin, szirup, metil-cellulóz, metil- és propühidroxi-benzoát, talkumok, magnéziumsztearát és ásványi olaj. A találmány szerinti készítményeket úgy álltjuk elő, hogy gyorsan ható vagy késleltetett hatású hatóanyagot kapjunk. Ha a készítményeket egységdózis formájában állítjuk elő, előnyös, hogyha minden egységdózis forma 5-500 mg, méginkább 25-200 mg hatóanyagot tartalmaz. Az egységdózisforma olyan fizikai egységekből áll, amelyek alkalmasak ember és állat számára egységdózisként és minden egyes egység előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amely a kívánt gyógyhatás elérésre elegendő a szükséges hordozókkal együtt. A hatóanyagok széles dózishatáron belül hatásosak, így pl. a napi dózis rendszerint 0,5-300 mg/kg közé esik. Előnyösen ez az intervallum 5-100 mg/kg. az adagolandó hatóanyagmennyiséget azonban az orvos határozza meg a különböző körülmények függvényében. Ide tartozik a kezelendő állapot, az adagolási mód, az adagolt vegyület és ezért a fenti dózishatár nem korlátozó jellegű. A következő példák a találmány további részleteit szemléltetik: Példák a kiindulási anyagok előállítására i) 1 -(2-hidroxi-3-propil4-(3-(4-hidro-fenoxi)-propoxi-fenil)-etanin 6,1 g50%-osnátriumhidrid200 ml vízmentes dimetilformamiddal készített diszperziójához hozzáadunk 24,6 g 2,4-dihidroxi-3-propil-acetofenont 20 ml dimetilformamidban oldva, csepegtetés és keverés közben nitrogénáramban. A kapott oldatot 100 C -ra melegítjük és gyorsan hozzáadunk 27,3 g 4-nitro-l-(3- klór-propoxQ-benzolt és 19 gnátriumjodidot. A reakcióelegyet éjjel 100 C°-on kevertetjük, lehűtjük és csökkentett nyomáson barna olajjá pároljuk. Az olajat vízzel felvesszük, kétszer extraháljuk diídórmetánnal és 2x2n vizes nátriumhidroxiddal és vizes nátriumtioszulfáttal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson sötétbarna szilárd anyaggá pároljuk be. j A szilárd anyagot metanolból átkristályosítjuk és aktív szénnel kezelve halványsárga tűk formájában kapjuk a terméket, amely 98 C°-on olvad. Termelés (67%). ii) 1 <24iidroxi-3-propil-4-(2<4-nitro-fenoxi)-etoxi)-fenil-etanon 1,78 g nátriumhidrid 60 ml dimetilformamiddal készített 50%-os diszperziójához 7,22 g 2,4-dihdiroxi-3-propil-acetofenon 20 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük, keverés közben nitrogénáramban. Az oldatot 100 C°-ra melegítjük és gyorsan hozzáadunk 7,5 g 4-nitro-l-(2-klór-etoxi)-benzolt és 5,5 g nátriumjodidot A reakcióelegyet 100 C°-on keverjük 20 óra hosszat, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepárolva barna olajat kapunk. Az olajat vízben felvesszük, háromszor extraháljuk diklórmetánnal és kétszer mossuk 2n nátriumhidroxiddal és vizes nátriumtioszulfáttal, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd leszűrjük és csökkentett nyomáson bepárolva barna szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot metanolból átkristályosítjuk és így sárgakristályos szilárd anyagot kapunk, amely 124-125 (T-on olvad. Termelés 74%. Az alábbi vegyületeket állítottuk elő hasonló módon: l-(2-hidroxi-3-propil-4-(4-(4-nitro-fenoxi)-butoxl)-fe nil-etanon, op: 103-105 C° (metanol). 1 -(2-hidroxi-3 -propil4-(5-(4-nitro-fenoxi)-pentoxi)fenil-etanon, op: 98—100 C° (etanol). in) 1 -(2-hidroxi-3-propil-4-(3-(4-amino-fenoxi)-propoxi)-fenü)-etanon 19,6 g l-(2-hidroxi-3-propil-4-(3-(4-nitro-fenoxi)propoxi)-fenil)-etanont feloldunk 300 metanol és 100 ml dimetilformamid elegyében. Ehhez az elegyhez nitrogénáramban 1 g 5%-os 50 ml etanolban oldott palládium/csontszén kataüzátortszuszpenziót adunk. A szuszpenziót ezután Parr készüléken 4 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük, szobahőmérsékleten 90 percig. A szuszpenziót celiten keresztül leszűrjük, etanollal mossuk és a szűrletet csökkentett nyomáson barna olajjá pároljuk be, ezt vízzel eldörzsöljük és leszűrve szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk, (aktív szénnel kezelve) és ff','r szilárd anyagot kapunk, amely 75-77 C°on olvau. Termelés: 82%. iv) 1 -(2-hidroxi-3-propil4-(2-(4-amino-fenoxi)-etoxi-fenil)-etanon 6 g l-(2-hidroxi-3-propil-4-(2-(4-nitro-fenoxi)-etoxi)-fenil)-etanont feloldunk 250 ml etanol és 60 ml dimetilformamid elegyében és ehhez nitrogénáramban hozzáadunk 500 mg 5%-os palládium/csontszén katalizátort 50 ml etanolban szuszpendálva. A szuszpenziót Parr-féle készüléken 4 atmoszféra nyomáson szobahőmérsékleten 2 óra hosszat hidrogénezzük. A szuszpenziót celiten keresztül leszűrjük, etanollal mossuk és a szürletet csökkentett nyomáson bepárolva barna olajat kapunk. Az olajat vízzel eldörzsölve és leszűrve szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk és így krémszínű szilárd anyagot kapunk, amely 73-74 C°-on olvad. Termelés: 65%. A következő vegyületeket hasonlóan állítjuk elő: 1 -(2-hidroxi-3 -propil4-(4-(4-amino-fenoxi)-butoxi)fenil)-e tanin, l-(2-hidroxi-3-propil4-(5-(4-amino-fenoxi)-pentoxi)fenil)-etanon, mely utóbbinak olvadáspontja 70—72 C° (etanol). 1. példa N-(4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi)-fenil-l-(4-metoxi-fenil-metil)-lH-tetrazol-5-karboxamid 10 g a 2 006 782 számú brit szabadalmi leírás szerint előállított l-(4-metoxi-fenil-metil)-lH-tetrazal-5- karbonsav -káliumsó és 1,8 ml piridin elegyét együtt keverjük 140 ml vízmentes toluolban 10 C’-on, 30,7 ml oxalilkloridot csepegtetünk hozzá és az elegyet 1 óra hosszat 15 C°-on keverjük. A szuszpenziót leszűrjük és a maradék szilárd anyagot 100 ml vízmentes toluollal mossuk. A szürletet és a mosóanyagokat ezután csökkentett nyomáson 30 C° alatti hőmérsékleten bepároliuk és így nyers sárga savkloridot-kapunk, amelyet feloldunk 20 ml diklórmetánban és hozzá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
