192056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetrazolin-számazékok előállítására
1 A vegyületek beadhatók szabad sav vagy gyógyászati célra alkalmas só formájában. Az adagolás különböző módokon, például orálisan, rektálisan, belégzéssel, helyileg vagy parenterálisan, például injekció formájában történhet. Az aktív vegyületeket többnyire gyógyászati készítménnyé alakítva alkalmazzuk. £ készítmények előállítása ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik. A készítményeket ismert módon állítjuk elő legalább egy aktív vegyületből és gyógyászati célra alkalmas hígító- és/vagy hordozószerekből. A gyógyászati készítmények találmány szerinti előállítása során az aktív anyagot szokásosan hordozóanyaggal keverjük vagy hígítjuk és/vagy hordozóanyagba zárjuk amely lehet például kapszula, ostyátok, papír vagy egyéb erre alkalmas anyag. Ha a hordozó higítószerként szolgál, lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag, mely az aktív anyag mellett vivőanyagként, kötőanyagként, közegként szerepel. Így a készítmények lehetnek tabletták, pasztillák, ostyás pirulák, elixirek. szuszpen/jók, aeroszolok (szilárd vagy folyékony közegben), kenőcsök, melyek például 10% mennyiségig jelenlévő aktív vegyületet tartalmaznak, lágy- vagy keményzselatin kapszulák, kúpok, injekciós oldatok és szuszpenziók és sterilen csomagolt porok. A belégzéses adagolásra alkalmas különleges készítmények az aeroszolok, porlasztott és elgőzölögtetett készítmények. Alkalmas hordozóanyagok például a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannil, keményítő, akácmézga, kalcium-foszfát, alginátok, tragantgyanta. zselatin, szirup, metil-ccllulóz, metil- és propil hidroxi-benzoát talkum, magnézium-sztearát és ásványi olajok. A találmány szerint előállított készítményeknek, mint az szakemberek számára ismert, az aktív anyag beadás utáni gyors, hosszan tartó vagy késleltetett felszabadulását lehetővé tevő változatai lehetnek. Ha a készítményeket egységdózis formájában szereljük ki, előnyösen egy-egy egységdózis 10 mg - 1 g, például 5 mg - 500 mg vagy 25 mg - 200 mg aktív anyagot tartalmaz. Az „egyscgdózis forrna” kifejezés fizikailag elkülönített egységeket jelent, melyek alkalmasak ember vagy állat kezelésére; minden egység előre meghatározott mennyiségű aktív anyagot tartalmaz. melyet úgy határozunk meg, hogy a kívánt gyógyászati hatást kifejtse. Az egységdózis az aktív anyag mellett a szükséges, gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot tartalmazza. Az aktív vegyületek széles dózistartományban hatásosak, például a rendes napi dózis 0,5 - 300 mg/kg, még szokásosabban a npi 5 - 100 mg/kg tartományba esik. Az adagolandó mennyiséget azonban az orvosnak kell megszabnia az adott körülmények, például a gyógyítandó betegség, a beadásra kiválasztott vegyidet és a beadás módja függvényében, ennek megfelelően az előzőekben megadott dózistartományok nem korlátozzák a találmány oltalmi körét. A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be. 1. Referencia példa l-(2-hidroxi-3-propil-4- (4-brómmetil-benziloxi)-fenil)-etanon előállítása 10,0 g (0,051 mól) l-(2,4-dihidroxi-3-propil-fenil)etanon 100 ml száraz metil-etil-ketonban készült oldatához 27 g (5 mólekvivalens) szárított, vízmentes nátrium-karbonátot és 0,5 g nátrium-jodidot adunk. 2 A szuszpenzióhoz keverés közben 13,5g(0,051 mól) ot, a’-dibróm-p-xilolt adunk, majd a szuszpenziót 5 órán át visszafolyatás mellett enyhén forraljuk. A lehűlt szuszpenziót vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot bízben oldjuk, majd diklór-metánnal kétszer extraháljuk. A szerves fázist 2n vizes nátriumhidroxiddal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon sárga szilárd anyagot kapunk. A Kapott anyagot 200 ml éterrel 1 órán át keverjük, majd a diszubsztituált szennyezések eltávolítására megszűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk. A kapott sárga szilárd anyagot U30 Sorbsil oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metánt használunk. A kapott fehér szilárd anyagot etil-alkoholból átkrístályodtva 98-99°C olvadáspontú, cím szerinti terméket nyerünk. Az eljárás hozama 32%. 2. Referencia példa 1- (2-hidroxi-3-propil-4-(4-(2-brón>etil)-benziloxi) -fenil -etanon előállítása 10 g (0,051 mól) l-(2,4-dihidroxi-3-propil-fenil)etanon 100 ml száraz metil-etil-ketonban készült oldatához 27 g (5 mólekvivalens) szárított, vízmentes nátrium-karbonátot és 0,5 g nátrium-jodidot adunk. A szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadunk 14,2 g (0,051 mól) 4-(2-bróm-etil>benzil-bromidot (irodalmi közlemény szerinti készítmény) és a szuszpenziót éjszakán át visszafolyatás mellett enyhén forraljuk. A lehűlt szuszpenziót vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot vízben fölvesszük, majd diklór-metánnal kétszer extraháljuk. A szerves fázist 2n vizes nátriunvhidroxiddal, majd vízzel mossuk, magnézium -szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. Az így kapott sárga olajat U30 Sorbsil oszlopon . kromatografáljuk, eluensként diklór-metánt használunk. Az ily módon nyert halványsárga olaj állás közben fehér kristályokká alakul, ezt az anyagot etil-alkoholból átkristályosítva 66-70°C olvadáspontú terméket nyerünk. Az eljárás hozama 65%. 3-5. Referencia példa A fenti eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket: l-(2-hidroxi-3-propil-4-(2-brómmetil-benziloxi) -fenil) -etanon, o.p. 137—139°C (etil-alkoholból kristályosítva), a hozam 14%, l-(2-hidroxi-3-propii-4-(3-brmmetil-benziloxi)-fenil) -etanon, op.o. 135-136°C(etil-alkhol), a hozam 44% 1- (. 2-hiroxi-3-propil-4-(4-((3-bróm-propil)-benziloxifenil) \ -etanon, o.p. 66-68°C (etil-alkhol), a hozam 68%. 6. Referencia példa l-(2-hidroxi-3-propil-4-(4-ciano-metil-benziloxi)fenil)-etanon előállítása 7,2 g (0,02 mól) l-(2-hidroxi-3-propil-4-(4-brómmetil-benziloxi)-fenfl)-etanon és 2,5 g (0,04 mól) kálium-danid 60 ml száraz DMSO-ban készült oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldatot keverés közben vízbe öntjük, majd leszűrjük, Ily ipádon krémszínű szilárd anyagot nerünk, melyet 60 C- on vákuumban szárítunk. A kapott anyagot etil-alkoholból átkristályositva halvány krémszínű kristályos, 75-76°C olvadáspontú terméket nyerünk. Az eljárás 192.056 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
