192052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-karbolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 192.052 2 /hexán) 6-(tiomorfolino)- karbo nil-4-me til-/3- karból m-3- karbonsav-e tilészter, olvadáspont: 180—182 C (etanol/ hexán) 6-diallil- karbamoil-4-metoxi-metil-jJ karbolin-3- karbonsav-etilészter 6-diallil-karbamoil-j3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspon t : 189-191 ° C (ciklohexán/e til-acetát) 6-piperidino-karbonil-jö-karbolin -3-karbonsav-etilésztert, olvadáspont: 237-240°Cés 6-piperidino-karbonil-ß-karbolin -3-karbonsav-piperidid, olvadáspont:267-269°C 5. példa 320 mg 3-etoxi-karbonil-]3-karbolin-6- karbonsavklorid-hidroklorid 10 ml tetrahidrofuránnal és 8 ml metilén-kloriddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 83,5 mg metil-ammónium-hidrokloridot és 0,6 ml trietil-amint. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vizet és etil-acetátot adunk hozzá, teljesen bepároljuk és megosztjuk etil-acetát és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist megszántjuk, bepároljuk és a maradékot kovasavgélen metilén-klorid és etanol 10:1 arányú elegyével kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat etanol és hexán elegyébol átkristályosítva 25 mg ó-N-metil-karbamoil-4-metil-ß-karbolin -3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek az olvadáspontja: 224-225 C. 6. példa 700 mg 6-jód-4-metil-/JkarboIin -3-karbonsavetilésztert 18 ml piperidinben összekeverünk 0,6 ml tribut il-am innal és szén-monoxid atmoszférában 60 C -ra melegítjük. Ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 18 mg bisz(tri-(o-toliI)-foszfin)-paliádium(II)-dikloridot, szén-monoxiddal jól átöblítjük, majd az elegyet 2,5 órán át 80^0 hőmérsékleten melegítjük. Ezután metílén-kloriddai felhígítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot megosztjuk metilén-klorid és n sósav-oldat között, a szerves fázist n sósav-oldattal két alkalommal, majd híg ammónium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk Etilacetátból való átkristályosítás után 400 mg 6-piperidino-karbonil-4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav -etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja: 212—218 G 7. példa 400 mg 6-piperidinokarbonil-4-meti]-|3-karbolin-3-karbonsav-etilésztert 1 órán át melegítünk 100°C hőmérsékleten 16 ml toluolban 200 mg Lawessón-reagenssel (2,4-bisz-(4-metoxi-fenil)-l,3 -dítio-foszfetán- 2,4-diszulfid). Ezután az elegyet vízzel összekeverjük és etil-acetáttai kétszer kirázzuk. Az etil-acetátos fázist megszárítjuk, leszűrjük, bepároljuk és kovasavgélen metilén-klorid és etanol 10:1 arányú elegyével kromatografáljuk A megfelelő frakciókat etanol és víz elegyébol átkristályosítva 240 mg 6-piperidino-tio -karbonil-4-metü-ß -karbolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek az olvadáspontja: 225-230°G 8. példa 202 mg 3-etoxi-karbonil-4-metoxi- metil-ß-karbolin-6-karbonsavat 15 ml etanol és 5 ml víz elegyében összekeverünk 1,5 ml vízben levő 206 mg cézium-karbonáttal és az elegyet tiszta oldat keletkezéséig keverjük. Ezután az oldatot szárazra pároljuk, 10 ml dimetil-formamidban felvesszük, 0,14 ml metü-jodiddai összekeverjük és 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Bepárlás után a maradékot megosztjuk metilén-klo rid és telített nátxium-klorid-oldat között. A szerves fázist megszárítjuk, leszűrjük bepároljuk és kovasavgélen metilén-klorid és etanol 6:1 arányú elegyével mint eluálószerrel kromatografáljuk. A megfelelő frakciók etanol és hexán elegyébol való átkrixtályosítása után 92 mg 6-metoxi-karbonil-4-metoxi-metií- karból ín-3-karbonsav-etilésztert kapunk Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 6-izopropoxi-karbonil-4- metil-)3-karbolin-3-karbonsav -etilészter, olvadáspont: 190-l91°C(etanol/hexán) és 6-etoxi-karbonil-4-metoxi -metil-j3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 193 C. 9. példa 300 mg 3-etoxi-karbonil-j3-karbolin -6-karbonsavklorid-hidroklorid 10 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójába keverés és hűtés közben 10 percen át dimetil-amint vezetünk. Ezután az elegyet 17 órán kérész tülszobahőmérsékletenkeverjük, majd bepároljuk. A maradékot megosztjuk etil-acetát és telített nátrium-hidrogén- karbonát-oldat között. A szerves fázist megszárítjuk bepároljuk és kovasavgélen metilén-klorid és metanol 102 arányú elegyével mint eluálószerrel kromatografáljuk így 43 mg 3,6-bisz(N,N-dimetilkarbamoil)-/>karbolint kapunk. 10. példa 345 mg 6-N',N'-dimetil-karbamoil-ß-karbolin-3-karbonsav-etilésztert félórán át forralunk visszafolyató hűtő alatt 10 ml etanolban 2 ml n vizes kálium-hidroxid-oldattal. Lehűlés után hozzácsőpögtetünk 0,45 ml jégecetet és az elegyet kismennyiségű vízzel felhígítjuk Ezután leszívatjuk, majd etanollal és vízzel mossuk íg>' 283 mg 6-N,N-dimetil-karbamoil-j3-karbolin-3-karbonsavat kapunk, amelynek az olvadáspontja: 295-297°C (bomlás). Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 6-N.N-dimetil-karbamoil-4-metíl- ß- karbolin-3-kar bonsav, olvadáspont: 272 C 6-piperidino-karbonil-4-metil -j3-karbolin-3-karbonsavolvadáspont:29i°C (bomlás) és 6-piperidino-karbonil-4-metil-j3-karbolin -3-karbonsav olvadáspont: 271—275° C (bomlás). 11. példa 1,35 g imidazol 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben csépienként hozzáadjuk 0,5 g tionil-klorid 10 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített elegyét. 15 percen át tartó keverés után az elegyet leszűrjük, a szürlethez 0,8 g 6-metil-6-N,N-dimetil-karbamoil-/3-karbolin-3-karbonsavat adunk. Az elegyet 18 órán át keverjük, a keletkező szuszpenziót 1,25 g propion-amid-oximmal összekeverjük és egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezt követően éjszakán át állni hagyjuk, majd bepároljuk 30 ml toluolban felvesszük és 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután bepároljuk, metilén-klorid és víz között megosztjuk, majd átkristályosítjuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
