192050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ko-dergokrint és egy piridin-dikarbonsav-diészter-típusú kalcium-antagonistát tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
1 A találmány tárgya eljárás új, tökéletesített vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmény előállítására, amely két hatóanyag kombinációját tartalmazza, és alkalmas a magas vérnyomás kezelésére. A ko-dergokrin - más néven dihidroergotoxin - jól ismert, kereskedelmi forgalomból beszerezhető, farmakológiai szempontból hatásos vegyidet. Állatkísérletek azt mutatják, hogy a ko-dergokrin az idegingerület-átvitelt (neurotranszmissziót) módosítja, egyes jelek arra mutatnak, hogy a dopamin- és szerotoninreceptorokat serkenti, az Ladrenoceoptorokra viszont fitló hatást fejt ki. A ko-dergokrin az anyagcsere te véenységet javítja; e hatása az agyvelő elektromos tevékenységének módosulásában, különösen az elektroenkefalogram spektrumában fejeződik ki. Az elektroenkefalogramra (EEG-re) kifejtett kedvező hatását emberen végzett vizsgálatok eredményei is igazolták. E vizsgálatok során is azt találtuk, hogy a ko-dergokrin az agyi keringés időtartamát megrövidíti. Klinikai vizsgálatok során megfigyelték, hogy a kodergokrin alkalmas a szellemi hanyatlás számos tünetének — különösen az öregedés során fellépő tünetek — így például az önellátás, szociális magatartás, érzelmi-indulati állapotok és a szellemi teljesítmény területén mutatkozó tünetek — javítására. Továbbá az találták, hogy a ko-dergokrin stabilizáló hatást fejt ki az agyi erek tónusára. így a ko-dergokrin farmakológiai Erofilja alapján — a károsodott szellemi tevékenység ezelésére, különösen idős korú egyének esetében — széles körben alkalmazható. A ko-dergokrin kémiai szerkezete szempontjából dihidroergokriptin (2:1, ocß), dihidroergokomin és dihidroergokrisztin 1:1:1 súlyarányú keveréke, amely szabad bázis vagy valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója alakjában alkalmazható. Gyógyászati alkalmazás céljára különösen alkalmas alakja a ko-dergokrin-metán-szulfonát (más nevén „ko-dergokrin-mezilát” a BAN jelölése szerint), amely dihidroergotoxi-metán-szulfonát („ergoloid-mezílátok” az USAN jelölése szerint) és Hydergin R néven is ismert. A metán-szulfonátok helyett más, gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sók — így az etén-szulfonátok, fumarátok, maleátok, tartarátok és hidrokloridok — is alkalmazhatók. A kalcium-antagonisták az élettani szempontból hatásos anyagok jól ismert vegyületosztályát alkotják, amelyekre kalcium-antagonista - más megjelöléssel kalcium-blokkoló — hatásuk jellemző. E vegyületek nagy számát a gyógyítás széles területein alkalmazzák, elsősorban szív- és keringési zavarok vagy betegségek — például koszorúérelégtelenség, az agyi keringés zavarai, magas vérnyomás, valamint a perifériás (kerületi) keringés egyéb zavarainak - kezelésére. A kalcium-antagonisták előnyösen alkalmazhatók értágítókként, például a magas vérnyomás kezelésére. A találmány alapja az a felismerés, hogy olyan gyógyszerkészítmények, amelyek a) komponensként ko-dergokrint vagy annak var lamilyen gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját és b) komponensként egy piridin-dikarbonsav-diészter-típusú kalcium-antagonistát vagy annak valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák, meglepő és nem várt hatástani sajátságokkal, s ennek következtében különlegesen kedvező vagy tökéletesebb farmakológiai és terápiás profillal rendelkeznek. Különös módon azt találtuk, hogy egy 2 a) komponens és egy b) komponens együttes alkalmazása az értágító/antihipertenzív hatás váratlan javulásához vezet, s ezt mind az állatkísérletek, mind a klinikai vizsgálatok eredményei alátámasztják Az a) komponens és a b) komponens együttes adagolása például valamilyen gyógyszerkészítmény alakjában, például úgy, ahogyan azt az alábbiakban részletesen leírjuk - amint fentebb kifejtettük - a magas vérnyomás kezelésének céljára különösen értékes. Mindezek alapján a találmány tárgya eljárás olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amely a) komponensként ko-dergokrint vagy annak valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját és b) komponensként egy piridin-dikarbonsav-diészter-tipusú kalcium-antagonistát vagy annak valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját tartalmazza. A találmány szerinti készítmények a) komponenseként - amint ezt fentebb említettük - előnyös a kodergokrin valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható sójának az alkalmazása. Így a) komponensként különösen előnyös a ko-dergokrin-mezilát alkalmazása. A találmány szerinti készítmények b) komponenseként számításba vehetők az (I) általános képletű kalcium-antagonisták - ahol a képletben A jelentése egy (a), (b) vagy' (c) általános képletű csoport, Rí jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2—6 szénatomos hidroxi-alkil-, 3-6 szénatomos alkoxi-alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-, 3—7 szénatomos cikloalkil-, 4—8 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, szubsztituálatlan vagy egymástól függetlenül halogénatommal, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoportot tartalmazó, 7-9 szénatomos fenil-altól-csoport vagy 9—12 szénatomos fenil-alkenil-csoport, R2 és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkáJ-, 7—10 szénatomos fenilalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 4-8 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, ahol ha A jelentése (b) általános képletű csoport, akkor az R2 és R5 csoportok egyike 1-4 szénatomos hidroxi-alkil- vagy ciáncsoportot is jelenthet, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül C02R7 cső- , port R6 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1—4 szénatomos alkil-szulfonil-, trh fluor-metil-, nitro-, hidroxil-, azido-, amino-, 1 -4 szénatomos alkil-amino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-1-5 szénatomos alkanoil-amino-, (2-5 szénatomos alkoxi)-karbonil-, amino-karbonil-, trifluor-metoxi-, cián-, szulfamoil-, (1-4 szénatomos alkit)-szulfamoil vagy di( 1 —4 szénatomos alkil)-szulfamoil-csoport, X jelentése oxigén- vagy kénatom, m értéke 0, 1 vagy 2, R7 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 4-8 szénatomos cikloalkil-alkil-, 2-6 szénatomos hidroxi-alkil-, 3-6 szénatomos alkoxi-alkil-, hidroxi-(4—8 szénatomos alkoxi)-alkil)-, 2-6 szénatomos amino-alkil-, (1-4 szénatomos alkil>amino-(2-6 szénatomos altól>, di(l -4 szénatomos alkil) 192.050 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
