192039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyzetben szubsztituált 4-hidroxi-metil-pirrolidinonok előállítására
1 2 izatban már orvosságként alkalmaznak (Pírazetam), Illetve jelenleg kllnikailag már kipróbáltak (Anriazetam). Az új vegyületek mind a hatásos dózisban, mind pedik az állatkísérletben elért teljesítményjavulásban jelentősen felülmúlják az előbb megnevezett hatóanyagokat. Az új vegyületeket magukban, vagy a találmány szerinti más hatóanyagokkal vagy adott esetben további farmakológiailag aktív hatóanyagokkal, például cerebroaktivátorokkal való kombinációban alkalmazhatjuk. Megfelelő alkalmazási formák például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szirupok, emulziók és a diszpergálható porok. Megfelelő tablettákat nyerhetünk például a hatóanyagnak vagy a hatóanyagoknak ismert segédanyagokkal való keverésével, például közömbös hígítószerekkel, így kalciuin-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral, szétesést könnyítő segédanyagokkal, így kukoricakeményítővel vagy alginsawal, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, csúsztatószerekkel, így magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy a depot hatás elérésére szolgáló szerekkel, így karboxi-polimetilénnel, karboxi-metil-cellulózzal, cellulóz-acetát-ftaláttal vagy polivinil-acetáttal. A tabletták több rétegből is állhatnak. Ennek megfelelően kaphatjuk a drazsékat, a tablettákkal analóg módon előállított drazsémagok bevonásával, a drazsébevonatokban szokásos szerekkel, például kollidonnal vagy sellakkal, arab mézgával, talkummal, titán-dioxiddal vagy cukorral. A depot hatás elérése vagy az inkompatibilitás elkerülése céljából a drazsémagok több rétegből is állhatnak. A depot hatás elérése céljából a drazsébevonatok is több rétegűek lehetnek, amelyek előállításához a tablettáknál említett segédanyagokat használhatjuk. A találmány szerinti hatóanyagokból vagy hatóanyagkombinációkból előállított szirupokhoz adhatunk még édesítőszereket, így szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamint ízjavító szereket, például aromaanyagokat, így vanilint vagy narancsextraktumot. Ezenkívül tartalmazhatnak még szuszpenziós segédanyagokat vagy sűrítőszereket, így nátrium-karboxi-metil-cellulózt, nedvesítőszereket, például a zsíralkoholoknak etilén-oxiddal képzett kondenzációs termékeit, vagy védőanyagokat, így p-hidroxi-benzoátokat. Az injekciós oldatokat a szokásos módon, például konzerválószerek, így p-hidroxi-benzoátok, vagy stabilizátorok, így az etilén-diamin-tetraecetsav alkálisói hozzáadásával készítjük el, és injekciós palackokba vagy ampullákba töltjük. Egy vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációkat tartalmazó kapszulákat például úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagokat közömbös hordozóanyagokkal, így tejcukorral vagy szorbittal elkeverjük, és zselatin kapszulákba töltjük. Megfelelő kúpokat például a megfelelő hordozószerrel, így közömbös zsírral vagy polietilén-glikollal való elkeveréssel állíthatunk elő. A következő példák a hatóanyagoknak a találmány szerinti előállítását mutatják anélkül azonban, hogy a találmány tárgyát a példák eseteire korlátoznánk. 1. példa 1 -{3,4-Dimetoxi-benzll)4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on 8,0 g l-(3-dimetoxi-benzil)4-etoxl-karbonll-pirrolidin-2-ont 100 ml metanolban oldunk. Állandó keverés közben, 0-10 °C hőmérsékleten a reakcióelegyhez 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 2,8 g nátrium-bór-hidrid 30 ml vízzel készült oldatát, és a reakcióelegyet még 5 óra hosszat keverjük, 0—10 °C hőmérsékleten. Végül a nátrium-bór-hidrid feleslegét jégecet hozzáadásával óvatosan elbontjuk, míg a pH= -5 nem lesz, illetve míg a gázfejlődés be nem fejeződik, majd a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. Ezután kevés vizet adunk a maradékhoz, és a reakcióterméket diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános fázist végül mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (eluálószer: diklór-metán/metanol* 98:2). Az eluátumból végül 4,8 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 62%). Olvadáspontja: 78-79 °C. A kiindulási észter a következőképp kapható meg: a) 6,0 g (46 mmól) itakonsavat és 7,7 g (46 mmól) 3,4-dimetoxi-benzil-amint nitrogén védőgáz alatt 2 óra hosszat hevítünk 130 °C-on. Kb. 100 °C-ra való lehűlés után mechanikus keverés közben a viszkózus reakcióelegyhez 70 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk, és végül az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldhatatlan rész eltávolítására a nátriumsó oldatot 50-100 ml etil-acetáttal kirázzuk, és a vizes fázist híg sósavval megsavanyítjuk. A kivált olajat di-,klór-metánnal felvesszük, a diklór-metános fázist szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradék éter hozzáadására kikristályosodik. így 8,7 g l-(3,4-dimetoxi-benzol)-4-karboxi-pirrolidin-2-ont kapunk (kitermelés: 68%). Olvadáspontja: 176—178 °C. b) 8,6 g (30 mmól) l-{3,4-dimetoxi-benzil)4- -karboxi-pirrolidin-2-ont 120 ml vízmentes etanolban oldunk, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat forraljuk, és ezalatt az oldatba állandóan száraz sósavgázt vezetünk be. Végül az alkohol feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, és a bepárlási maradék pH-ját-hűtés közben, 30%-os szódaoldattal 8-ra állítjuk. Diklór-metánnal való kirázás után, a diklór-metános fázist mossuk, szárítjuk és az oldószer ledesztillálása után sárga olajként körülbelül 10 g l-(3,4-dimetoxi-benzil)4-etoxi-karbonil-pirrolidin-2-ont kapunk, amit nyerstermékként a további reakcióhoz felhasználhatunk. A b) eljárással kapott észtert a következő eljárással analóg módon is megkaphatjuk: 10 g (0,064 mól) itakonsav-dimetilésztert és 7,7 g (0,064 mól) a-fenil-etil-amint nitrogén védőgáz alatt 2 óra hosszat keverünk 120—130 C-on a reakcióterméket ezután 0,1 torr nyomáson és 150—155 °C hőmérsékleten frakcionált desztillációval nyerjük. így 9,5 g világos olajat kapunk (kitermelés: 61%), amit a szelektív redukcióhoz minden további tisztítás nélkül felhasználhatunk. 192.039 5 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 3
