192028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav-észter-származékok előállítására
1 2 kintve magas vérszintel adnak, a fenti baktériumok által okozott fertőzések kezelésére alkalmazhatók, a humán- és állatgyógyászatban egyaránt, különösen légúti és húgyúti fertőzések ellen. Az (I) általános képletíi vegyületek és sóik toxicitása alacsony (LDS0 értékük orális alkalmazás esetén egérben 3g/kg), és orálisan is alkalmazhatók. Fenti tulajdonságaik következtében az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat önmagukban ismert gyógyászatiig elfogadható kötőanyagokkal — például keményítővel, kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal, laktózzal —, ragasztóanyagokkal — például keményítővel, guiniarábikummal, karboxi-metil-cellulózzal, hidroxi-propil-cellulózzal, kristályos cellulózzal —, síkosítóanyagokkal — például magnézium-sztearáttal, talkummal —, és/vagy szétesést elősegítő anyagokkal — például karboxi-metil-kalciummal, talkummal — összekeverve gyógyászati készítménnyé — például kapszulává, porrá, finom granulává, granulává, tablettává vagy egyéb hasonló készítménnyé — alakíthatjuk. ügy is eljárhatunk, hogy az (I) általános képletű vegyülethez vagy annak sójához 1—5 mólekvivalens mennyiségű szilárd szerves savat — például citromsavat, almasavat, borkősavat, borostyánkősavat, aszkorbinsavat, mandulasavat — adunk, és a keveréket a szokásos módon granuláljuk. A fenti módon kapott granulátumot a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott eljárásokkal kapszula, tabletta, vagy egyéb hasonló for nába alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik napi dózisa felnőtt ember esetén 0,3—5 g, előnyösen 0,3— —3 g, három vagy négy egyenlő adagra elosztva. Az (1) általános képletű vegyületeket és sóikat önmagában ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, például a 4080498. vagy 4189479. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vagy a 77690/ /1982. számú japán közrebocsátási iratban ismertetett eljárások szerint. Úgy is eljárhatunk, hogy a (II) képletű vegyületét vagy annak sóját egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben X jelentése halogénatom, Rí és R2 jelentése a fenti — észterezzük. A fenti (III) általános képletű vegyületben X halogénatom jelentése például klór-, bróm- vagy jódatom lehet. Az észterezési reakciót előnyösen X helyén jódatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyülettel végezzük. Mivel a (III) általános képletű vegyületben egy optikailag aktív szénatom van, önmagában ismert módszerekkel D- és L-izomerekre rezolválható, és vagy az egyes izomereket, vagy az izomerek elegyét használjuk az észterezési reakcióban. A (II) képletű kiindulási anyagot az észterezési reakcióban savaddíciós só - például szervetlen savval, így sósavval, kénsavval vagy salétromsavval, vagy szerves savval, így nátriummal, káliummal, stb., alkáliföldfémmel, így kalciummal, magnéziummal stb. vagy egy szerves aminnal, így trietil-aminnal, trimetil-aminnal, piridinnel, kollidinnel, lutidinnel képzett só — formájában használhatjuk. Az észterezési reakcióban 1 mólekvivalens (II) képletű kiindulási anyagra vagy annak sójára számítva 1 — 10 mólekvivalens (III) általános képletű vegyületet használunk. A reakciót általában a reakció szempontjából inert oldószerben játszatjuk le. Oldószerként például amidokat — így N,N-dimetil-formamidot (a továbbiakban DMF-nek rövidítjük), N,N-dimetil-acetamidot (a továbbiakban DMAC-ot), hexametil-foszforo-triamidot (továbbiakban HMPA-t) stb. -, halogénezett szénhidrogéneket — így diklór-metánt, kloroformot stb. - , szulfoxidokat - így dimetil-szulfoxidot (továbbiakban DMSO-t), szulfonátot stb.) — étereket — így dioxánt, tetrahidrofuránt (továbbiakban THF-et) —, ketonokat — így acetont, metil-eíil-ketont stb. —, nitrileket — így acetonitrilt stb. —, cseppfolyós kén-dioxidot, és egyéb hasonló oldószert használhatunk. Előnyös oldószerek a DMF, DMAC, HMPA, aceton, acetonitril, cseppfolyós kén-dioxid, vagy egyéb hasonló oldószer. Az észterezést általában —20 és 20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Noha a reakció katalizátor nélkül is végbemegy, katalizátort - például egy fázis-átvivő katalizátort, így 18-korona-6-ot — is használhatunk. Abban az esetben, ha oldószerként cseppfolyós kén-dioxidot használunk, a reakciót előnyösen az oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten (—10 °C) folytatjuk le, azaz —10 és —20 °C közötti hőmérséklettartományban dolgozunk. A reakcióidő általában néhány perc és 1 óra között változhat, a reaktánsoktól és az alkalmazott oldószertől függően. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben A amino- vagy 2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetil-amino-csoporttól eltérő acil-amino-csoportot jelent — vagy annak valamely sóját reagáltatjuk egy (III) általános képletű vegyülettel, a fentebb ismertetett észterezési reakcióban alkalmazott körülmények között, és abban az esetben, ha A acil-amino-csoportot jelent, a kapott észtert foszfor-pentakloriddal, majd alkohollal — például metanollal, etanollal, propanoUa, izopropanollal, n-butanollal stb. — reagáltatjuk, a [Journal of Medicinal Chemistry 18, 992 (1975)] irodalmi helyen, vagy a 2460331., illetve 2460332. számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratban ismertetett eljárások szerint. A kapott (V) általános képletű vegyületet — a képletben Rj és R2 jelentése a fenti — vagy annak sóját a (VI) képletű 2-(2-amino-tiazol-4-il)-ecetsavval vagy annak reakcióképes származékával reagáltatva (I) általános képletű vegyületet, vagy annak sóját kapjuk. Abban az esetben, ha a (IV) általános képletű vegyületben A jelentése acil-amino-csoport, a fenti acilcsoport a cefalosporinszármazékok kutatási területén szokásosan alkalmazott acilcsoportok bármelyike lehet. Az acil-amino-csoport előnyösen acetil-amino-, benzoil-amino-, fenil-acetil-amino-, tienil-acetil-amino-, fenoxi-acetil-amino-, vagy 5-amino-5-karboxi-valeril-amino-csoportot jelent, amely utóbbi csoport amino-szubsztituensét például ftaloil-védőcsoporttal védhetjük. Abban az esetben, ha A jelentése aminocsoport, vagy aminocsoport szubsztituensét tartalmazó acil-amino-csoport, a szabad aminocsoportot a reakció lefolytatása előtt előnyösen védjük. Védőcsoportként az aminocsoport védésére szokásosan használt csoportok — például terc-butoxi-karbonil-, karboxi-benzil-oxi-, 2-hidroxi-l-nafto-karbonil-, triklór-etoxi-karbonil-, 2-etoxí-karbonil-l-metil-vinll- vagy 2-metoxi-karbonil-l-metil-vmil-csoport - használhatók. Az A helyén acil-amíno-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyület és (III) általános képletű 192.028 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
