192015. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-tio-alkil-piridin származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 192.015 A találmány tárgya eljárás új pirimidin-tio-alkil-piridin-származékok, valamint ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyültek meglepően nagy broncho-váladékoldó és mukolitikus hatásukkal, valamint gyulladásgátló hatásukkal tűnnek ki, és így előnyösen alkalmazhatók gyógyászati célokra. Akut és krónikus légúti megbetegedések (például légúti fertőzések, asztmatikus és obstruktiv megbetegedések) esetében a sputum gyógyszeres kezeléssel történő viszkozitáscsökkentése igen fontos gyógyászati célkitűzés. Erre a célra különböző gyógyszerfajták ismertek, amelyek egyrészt lokálisan, másrészt szisztémásán hatnak. A lokális hatású gyógyszerek közé tartozik például többek között az N-acetíl-cisztein, míg a szisztémás hatású, és a légúti megbetegedéseknél alkalmazott broncho-váladékoldó gyógyszerek közé tartozik például az amroxol, azaz a transz-4-(2-amino-3,5-dibróm-benzil)-amino-cildohexanoi. Ezeket a vegyületeket például az 1.593.579. számú NSZK-beli szabadalom úja le. A találmány célkitűzése új, broncho-váladékoldó és mukolitikus hatású vegyületek biztosítása, amelyek hatása orális és parenteráíis adagolás esetén felülmúlja a hasonló célra ismert és alkalmazott vegyületek, például az ambroxo! hatását. A találmány célkitűzését az új, (I) általános képletü pirim'dín-tio-alkil-piridin-származékok előállításával oldjuk meg. Az (I) általános képletben R, és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, amino- vagy hidroxilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil - csoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy haiogénatom, R5 jelentése szabad elektronpár — ez esetben X és a töltések nincsenek értelmezve, vagy rövidszénláncú alkilcsoport, X® jelentése abban az esetben, ha Rs rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, halogénidion, m jelentése 0 vagy 1, és a pirimidin-tio-alkilcsoport kapcsolódása a piridingyűrűhöz annak 2-es, 3-as vagy 4-es helyzetében történik. A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak előállítási eljárása is. Az (I) általános képletben Rt és R* jelentése egymástól függetlenül különösen hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy hidroxilcsoport lehet. A rövidszénláncú alkílcsoport egyenes vagy elágazóláncú 1—4 szénatomos alkilcsoportot, így például metil-, etil-, izopropil- vagy butilcsoportot jelent, amelyek közül előnyös a metilcsoport. Ha az R, és R2 szubsztitucnsek valamelyike hidrogénatom, a másik csoport a pirimidin-gyűrű 4-es vagy 5-ös, illetve 5-ös vagy 5-os helyére kapcsolódik, amelyek közül ebben az esetben Rj-nél a 4-es, R3-nél a 6-os helyzet az előnyös. Ha R] és R3 jelentései hidrogénatomtól eltérőek, akkor azok a 4—5, 5—6 vagy 4—6 helyzetekben kapcsolódnak, amelyek közül a 4—6 helyzet az előnyös. Az (I) általános képletben R3 jelentése különösen hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkílcsoport (mint például a fentiek), és ezek közül előnyös a metilcso-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 port. R* jelentése különösen hidrogénatom, vagy halogénatom). Halogénatomként állhat fluor-, klór-, jód- vagy brómatom, amelyek közül előnyös a klóratom. Az R* szubsztítuens a pirimidin-tio-alkil-csoport /(la) általános képlet/ szubsztitúciójától függően a piridin-gyűrűhöz annak 2-, 3-, 4-, 5-, illetve 6-os helyzetébe kapcsolódhat, azaz a nitrogénatomhoz viszonyított 0-, p- vagy m-helyzetben, amelyek közül a 2- es és 6-os helyzet, azaz az o-helyzet az előnyös. Az (1) általános képletben Rs szabad elektronpárt vagy rövidszénláncú alkilcsoportot (mint fent) jelent, amelyek közül előnyös a metil- vagy etilcsoport. Abban az esetben, ha Rs jelentése alkilcsoport, X jelentése halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom. Az (1) általános képletben m értéke 0 vagy 1. Az (la) általános képletű pirirnidin-tio-alkil-csoport, mint fentebb már említettük, a piridin-gyűrü 2-, 3- vagy 4- es helyzetében kapcsolódhat hozzá, amelyek közül a 3- as helyzet az előnyös. Az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, jelentése -OH-csoport, R3= H, m= 0 és R5= szabad elektronpár, különböző tautomer formában fordulhatnak elő (A vázlat). Léteznek továbbá az (I) általános képletű vegyületek racemátjai is, amikor R3 jelentése alkilcsoport, m értéke 0, illetve R3 jelentése hidi ogénatom és m értéke 1. Ezek a vegyületek alkalmas királis reagens, így például optikailag aktív borkősav segítségével enantiomerjeikre bonthatók. Ha R3 jelentése alkilcsoport és m értéke 1, az (I) általános képletű vegyületek diasztereomer párjai is léteznek, amelyek kívánt esetben, például frakcionált kristályosítással diasztereomeijeikre bonthatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek könnyen képeznek savaddíciós sókat, például mono-, di- vagy triaddíciós sókat. Ilyenek például a hidrokloridok, hidrobromídok, szulfátok, acetátok, maleátok, malátok,, fumarátok, oxalátok, metánszulfonátok, tartárok, citrátok, szukcinátok vagy embonátok. Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben m= 0 és Rs- szabad elektronpár, ügy állítjuk elő, hogy ismert módon egy (II) általános képletű tíolátot — a képletben Rí és R2 jelentése a fenti és Me jelentése alkálifémion — egy (III) általános képletű pikolil-kloríd-hidrohalogeniddel — a képletben Hal jelentése halogénatom, a klór-metil-csoport a piridin-gyűrű 2-, 3- vagy 4-es helyzetében kapcsolódik, és R3 és R4 jelentése a fenti — reagáltatunk vizes — alkoholos alkáli-hidroxidos közegben, amelyben az alkáli-hídroxid a sztöehiometrikus mennyiséghez viszonyítva feleslegben van, amikoris (IV) általános képletű vegyület képződik. Ezt a szabad bázist adott esetben gyógyászatilag elfogadható savval savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A (II) általános képletben Me jelentése alkálifémion, például kálium- vagy nátriumion, előnyösen nátriumion. A (III) általános képletben Hal jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom, előnyösen Idóratom. A reakciót vizes-alkoholos alkáli-hidroxid-oldatban végezzük, amely oldatban az alkáli-hidioxid a sztöehiometrikus mennyiségnél nagyobb mennyiségben van, például előnyösen legalább kétszeres ekvinoláris mennyiségben. Vizes-alkoholos oldatként elő2
