192011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidinon-ecetsav-származékok előállítására
1 192.011 2 zium-(p-nitro-benzil)-malonátot adunk és a keverést szobahőmérsékleten 12 órán át folytatjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 30 ml diklórmetánnal és 30 ml In vizes sósav-oldattal rázótölcsérbe visszük, majd elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 30 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 10 ml 5%-os vizes nátrium-karbonát -oldattal kirázzuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot 10 ml absz. etilacetátban oldjuk, az oldathoz 1,06 g (5,4 mmól) tozil-azidot adunk és jeges hűtés közben keverjük. Néhány perc elteltével 0,75 ml (5,4 mól) trietil-amint adunk az elegyhez és CTG on további 2 órát keverjük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot oszlopkromatografáljuk (Adszorbens: Kieselgel G, eluens: diklór-metán-aceton 10:1, 200 kPb). Kitermelés : 0,44 g ( 18%) iR/film/: 3250, 2210, 1740, 1730 (váll), 1710 cm“1 1 H-NMR/CDQ3).cf0,95 (d, 3H, J=7 Hz), 1,20 (d, 3H, J=7 Hz), 1,75-2,20 (m, 1H), 2,96 és 3,48 (2H, ABX, J8em=19 Hz, Jvic=10 Hz, 3Hz), 2,98 (dd, 1H, J=5 Hz, 10 Hz), 4,07 (ddd, 1H, J=3 Hz, 5 Hz, 10 Hz), 5,37 (s, 2H), 6,08 (s, 1H, diffúz), 7,54 d és 8,25 d (4H, AB, J=9 Hz). 18. példa (p-nitro-benzil)-(cisz-3,7-dioxo-6-( 1-metil-etÜ)-1- azabiciklo(3,2,0)heptán-2-karboxilát) r 0,373 g(l mmól)(p-nitro-benzil) -2-diazo-4-(cisz- 3-(l-metil-etil)-4-oxo-2-azetidÍJiil-3-oxo-butanoát) és 25 ml absz. toluol elegyét 80 C-on keverjük és 0,012 g dirodium-tetracetátot (Rhj/OAc^) adunk hozzá. Az elegyet 80°Gon keverjük, míg a kiindulási anyag teljesen átalakul (kb. 2. óra). Az elegyet forrón szűrjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük és szűrjük. Kitermelés: 0,115 g (33%) cím szerinti vegyület. Op.: 134°C. IR/KBr/: 1750, 1730 (váll), 1530, 1350 cm“' 1 H-NMR/CDC)j/:J0,92 (d, 3H, J=6,5 Hz), 1,22 (d 3fi J=6,5 Hz), 1,73-2,17 (m, 1H), 2,80 és 2,47 (2H, Jgem=19 Hz, Jvic=7 Hz. 8,5 Hz), 3,42 (dd, 1H, J-12 fit, 5,5 Hz), 3,42 (qq, 1H, J=8,5 Hz, 7 Hz, 5,5 Hz), 4,69 (s, 1H), 5,31 (AB, 2H, J=14 Hz), 7,55 d és 8,24 d (4H, AB, J=9 Hz). 19. példa (p-nitro-benzil)-(cisz-3-(2-acetilamino-etiltio)-6-lmetil-etil-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-karboxilát) 1,38 g(4mmól)a 18. példa szerint előállított vegyület 8 ml vízmentes acetonitrillel készült szuszpenzióját lehűtjük 0°C-ra és 0,61 ml (4,4 mmól^ trietil-amint adunk hozzá. 5 perc kevertetiés után 0°-on 0,91 ml (4,4 mmól) difenil-foszforsavklorid 4 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát adjuk hozzá és 10 percig CT Gon, majd 10 percig hűtés nélkül keverjük. Az elegyet ismét lehűtjük 0°Gra és 0,61 ml (4,4 mmól) trietil-amint és 0,46 g (4,4 mmól) N-acetil-ciszteamint adunk hozzá. Az elegyet 0 Gon keverjük és 2 óra elteltével a kivált anyagot szűrjük, acetonitrillel mossuk szárítjuk. Kitermelés: 1,92 g(86%) cím szerinti vegyület. 8 Op.:202°C IR/KBr/: 3280, 1760, 1680, 1640, 1540, 1330 cm“1 20. példa Nátrium-(cisz-3-(l-metil-etil)-4-oxo-2-azetidiníl> acetát. 1,69 g (5,0 mmól) a 15. példa szerint előállított benzhidrí-(cisz-3-(l-metil-etil>4-oxo-2-azetidinil)-acetátot, 13 ml etanolt és 8 ml vízben oldott 0,20 g (5,0 mmól) nátrium-hidroxidot jeges hűtés közben összemérünk és a kiindulási anyag elfogyásáig keverjük az elegyet (kb. 2 óra). Ezután az oldatot 40°Gos vízfürdő alkalmazásával bepároljuk és a bepárlási maradékot éterrel szűrőre visszük, éterrel mossuk, majd megszárítjuk. Kitermelés: 0,96 g (100%) cím szerinti vegyület. IR/KBr/: 1760, 1610 cm“1. 21. példa (p-nitro-benzil)-2-diazo-4-(cisz-3-(l-metil-etil)-4- oxo-2-azé tidi nil)-3-oxo-but an oá t. 1,11 g (5,78 mmól) a 20. példa szerint előállíott nátrium-(cisz-3-(l-metil-eti))-4-oxo-2-aze ti dinil)-acetátból 3 ml absz. dimetü-formaiddal szuszpenziót készítünk és a szuszpenzióhoz 0,21 g (5,78 mmól) hidrogén ki or id ot tartalmazó dimetil-formamidot adunk. A szabaddá tett (cisz-3-(l-metil-etil)-4rox'iî:2-azetidinfl)-ecetsavat tartalmazó reakcióelegyhez 20 perc keverés után 1,03 g (6,36 mmól) karbonil-diimidazolt adunk és a keverést a gázfejlődés megszűnéséig folytatjuk. Ezután a reakcióelegyhez 1,59 g (6,36 mmól) magnézium-(p-nitro-benzil)-malonátot adunk és a további 15 órát keveijük az elegyet, majd bepároljuk. A maradékot 40 ml diklór-metán és 40 ml In vizes sósav-oldat elegyével rázótölcsérbe visszük, és a fázisokat elválasztjuk. A diklór-metános fázist 10 ml 3%os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal kirázzuk és a szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd a szürletet bepároljuk. A bepárlási maradékot (1,4 g) 8 ml absz. etilacetátban oldjuk, majd 0,74 ml (0,73 mmól) trietil-amint és jeges hűtés közben 0,87 g (4,4 mmól) p-tozil-azidot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet másfél órán át jeges hűtés közben keverjük, majd bepároljuk és a maradékot a 17. példában leírt módon (kromatográfiás módszer) azonos fizikai állandókkal kinyerjük. Kitermelés: 0,90 g (42%) cím szerinti vegyület. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 2. Eljárás az I általános képletű új azetidinon-ecetsav-származékok előállítására, — ebben a képletben R védőcsportoként 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzil-csoportot, R1 1-5 szénatomos alkilcsoportot és R* egy-OR® vagy-C/(R4)jCOOX általános képletű csoportot jelent, ahol R® jelentése hidrogénatom, vagy védőcsoportként benzhidrilcsoport, R4 jelentése hidrogén- vagy nitrogénatom és X jelentése védőcsoportként pnitrobenzilcsoport- azzal jellemezve, hogy ax) egy IV általános képletű új vegyületet, ahol R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
