192010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazin-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 192.010 2 diazó niumsót tartalmazó vizes oldatot készítünk és ezt jeges hűtés közben hozzácsepegtetjük 0,88 g réz (ll)klorid-dihidrát, 1,82 ml víz és 20 ml kéndioxiddal telített ecetsav elegyéhez. A 10 perces beadagolási idő után a reakcióelegyet 1,5 óráig 15°Con keverjük, majd leszűrjük és a szűrletet jeges vízbe öntjük. A kiváló kristályos anyagot leszűrjük, kloroformban oldjuk és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot etilacetátból átkristályosítjuk és 4,27 g 6-(4-(klór-szufonil)-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-1.2.4- triazin-3(2H)-ont kapunk. NMR(DMSO-d6<f): l,45(3H,d,J=6,5Hz), 4,75(1 H, m), 6,33(1 Hm), 7,90(2H,d, J=9Hz), 8,09(2H,d,J=9Hz, 8,6 (lHm). (2) 4,27 g 6-(4-klór-szulfonil-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3(2H)-on és 30 ml telített ammónium-hidroxid eledét 30 percig szobahőmérsékleten, majd 1 óráig 50°Con keverjük. Ezután vákuumban betöményítjük és a maradékhoz vizet adunk, majd a keveréket jeges hűtés közben 10 percig keverjük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, vízzel mossuk éj vizes etanolból átkristályosítjuk. 2,91 g 6-(4-szulfamoil-fenil)-S me til-4,5-dihidro-1,2,4-t riazin-3-(2H)ont kapunk, o.p.: 259-264°C NMR(DMSO-d6,5): l,62(3Hd,J=6,5Hz), 4,72(1H, d,q,J=3, 6,5Hz), 7,35(2H,m), 7 ,50(1 Hm), 7,68(4H,s). l0,15(lH,m). Elemanalizis a C10Hi2N4O3S képlet alapján: számított: C: 44,77: N:, 20,88: S:, 11,95: H:, 4,51 mért: C: 44,37: N:, 20,80: S:, 12,02: H., 4,43. 21. példa 4 g 6-(3-amino-4-klór-fenü)-5-me til-4,5-dihidro-l, 2.4- triazin-3(2H)-onbóI a 18-(1) példa eljárása szerint diazóniumsót tartalmazó vizes oldatot készítünk, majd ezt jeges hűtés, keverés közben hozzácsepegtetjük 20 perc alatt 0,75 g réz(II)klorid-dihidrát, 15 ml víz és 20 ml kéndioxiddal telített ecetsav elegyéhez. A reakcióelegyet ezután 1,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 391 g 6-(4- klór-3-klór-szulfonil-fenil)-5-meti}-4,5-dihidro-l,2,4- triazin-3(2H)-ont kapunk. Ezt a vegyületet 50 ml telített ammónium-hidroxid és 30 ml metanol elegyéhez adjuk és a reakcióelegyet 20 percig keverés közben 50°C-ra melegítjük. Ezután vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot vízzel mossuk, megszárítjuk és vizes etanolból átkristályosítjuk. 1,96 g 6-(4-klór* 3-szulfamoil-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3- (2H>-ont kapunk. o.p.: 275-277°C NMR(DMSO-d6,é): l,21(3H,d,J=6,5Hz), 4,67(1H, d,q,J=6,5Hz), 7,48-7,79(3H, m), 7,65(1 H,d,j=8,5Hr), 7,92 (lH,d,dJ=2, 8,5Hz), 8,38(1 H, d,J=2Hz), 10,20-10,33(1 H, széles m). 22. példa 3,06 g 6-(4-amino-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-l,2,4- triazin-3(2H)-onból a 18-( 1 ) példa eljárása szerint diazóniumsót tartalmazó vizes oldatot készítünk. Az oldatot óvatosan telített vizes nátriumkarbonát-oldattal semlegesítjük,majd 1,88 g kálíumcianid és 1,17 g réz(I)-cianid 12 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá jeges hűtés közben. Az elegyet 1 óráig keverjük, majd a kiváló kristályos anyagot leszűrjük, vízzel, 1 n vizes nátrium-hidroxiddal, 1 n sósavval és végül ismét vízzel mossuk. Ezután a csapadékot vizes etanolban oldjuk és az oldatot aktív szénnel kezeljük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen (190 g), kloroform-metanol (20:1) eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk és 1,469 g 6-(4-ciano-fenil)-5-metil-4,5-dihídro-l,2,4-triazin-3(2H)-ont kapunk. o.p : 268— 269°C (vizes etanolból átkristályosítva) IR(Nujol): 2220 cm'1. NMR(DMSO-d6,£): l,22(3H,d,J=6,8Hz), 4,73(1H, d,q,J =3,5, 6,8Hz), 7,46-7,73 ( 1 H,széels m), 7,89(4H,s), 10,16— 10,43( 1 H,széles m). Elemanalizis a Cj j H10N4O képlet alapján: számított: C: 62,10: H:, 4,84: N:, 26,41 mért: C: 61,67: H:, 4,70: N:, 26,15 23. példa (1) 5 g 4’-acetamido-2-(hidroxi-imino)-propiofenon-tioszemikarbazon, 5,2 g káliumkarbonát és 40 ml víz elegyét 24 óráig visszafolyás mellett forraljuk, majd aktív szénnel kezeljük. A szűrletet híg sósavval megsavanyítjuk és a kiváló kristályos anyagot leszűrjük. A csapadékot vízzel mossuk, megszárítjuk és 2,69 g 6-(4-amino-fenil)-5-metil-l,2,4-triazin-3(2H)-tiont kapunk. IR(Nujol): 3300,3200, 1610,1520,1460,1370 cm“1 (2) 2,6 g 23-(l) példában előállított termék 13 ml metanolban és 13 ml tetrahidrofuránban készült oldatához jeges hűtés mellett, részletekben 0,38 g nátriumborhidridet adunk Az elegyet egy óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 10%-os sósavval megsavanyítjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot vízzel mossuk, megszárítjuk és dimetilformamid-etanol-víz (1:1:3) oldószerelegyből átkristályosítjuk. 0,77 g 6-(4-amino-fenil)-5metü-4,5-dihidro-l,2,4 -triazin-3(2H)-tiont kapunk IR(Nujol): 3450, 3310,3180,1620,1590,1560 cm“1 (3) 0,7 g 1 23-(2) példában előállított terméket reagáltatunk 0,39 g ecetsavanhidriddel a 4. példa eljárása szerint és 0,51 g 6-(4-acetamido-fenil)-5-metil-4,5- dihidro-1,2,4- triazin-3(2H)- ti ont kapunk o.p. : 222—226 C (etanolból átkristályosítva) IR(Nujol): 3170, 1690, 1600 cm”1. NMR(DMSO-d6,í): l,21(3H,d,J=6,5Hz), 2,09(3H, s), 4,65(1 Hm), 7,77(4Hs), 9,23(1 Hm), 10,18(lH,s), 11,35(1 Hs). Elemanalizis a CJ2H.4N4OS képlet alapján: számított: C: 54,92: H:, 5.38:N:, 21,35:S., 12,22 mért: C: 54,49: H:, 5,36: N:, 2L.43: S., 11,97. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6Q 10
