192010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazin-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 192.010 2 A találmány tárgya eljárás új triazin-származékok előállítására. A találmány tárgya eljárás új 6-szubsztituált-l,2,4- Iriazin-származékok előállítására, amelyek magas vérnyomás ellenes, vérlemez-aggregációt inhibiáló és gyomorfekély-ellenes hatással rendelkeznek. A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti anyagokból készült gyógyszerészeti készítmények előállítására és ennek magas vérnyomás, trombózis és gyomorfekély kezelésére való felhasználására emberek és állatok esetébea Az irodalomban ezen a szakterületen például az 0052442 számú Európai Közzétett Szabadalmi leírás az alábbi (VI) általános képletű l,2,4-triazin-3(2H)on-vegyületeket tartalmazza, ahol az általános képletben R Hentése nitro-csoport, cianocsoport, aminocsopor* metil-ureido-csoport, acetamido-csoport, karboxicso őrt, kis szénatomszámú alkil-csoport, karbanroilcsoport, adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoport lal szubsztituált karbamoil-csoport, tiokarbanioil-csoport, vagy morfolino-karbamoU-csoport. Kimutattuk, hogy néhány, eddig le nem írt 6-szubsztituált-5-metil-4,5-dihidro- l,2,4-triazin-3(2H)-onvegyület erős, sokáig fennmaradó vérnyomáscsökkentő hatással, vérlemez-aggregációt inhibiáló hatással és gyomorfekély-ellenes hatással rendelkezik. Rl jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R2 jelentése hidroxicsoport, fenil-(kis szénatomszámú)-aIkoxi-csoport, aminocsoport, cianocsoport merkaptocsoport, kis szénatomszámú alkil-tiocsoport, fenil-tio-csoport, szulfanroil-csoport, kis szénatomszámú alkil-szulfonil-aminocsoport kis szénatomszámú alkil-ureido-csoport, fenilureido-csoport, kis szénatomszámú alkil-tio-ureido-csöport, fenil-tio-ureido-csoport, kis szénatomszámú alkenoil-amino-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-amino-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-tiokarbonil-tio-csoport, vagy 3-11 szénatomos ciklikus vagy 1-15 szénatomos aciklikus alkanoil-amino-csoport, mely utóbbi kis szénatomszámú alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal, hidroxi-fenil-csoporttal vagy fenil(kis szénatomszámú)-alkoxi-fenil-csoporttal lehet helyettesített, és X jelentése oxigénatom vagy kénatom. A fenti meghatározásban alkalmazott elnevezések az alábbiakat jelentik: A ,Jcis szénatomszámú” elnevezés 1—4 szénatomszámú csoportot jelent, ha másképp nem adjuk meg. A ,.halogénatom” elnevezés brómatomot, klóratomot, jódatomot és fluoratomot jelent. ^ A „kis szénatomszámú alkil-tío-csoport” elnevezés alatt például metil-tio-csoportot, etil-tio-csoportot, propil-tio-csoportot, izopropil-tio-csoportot, butil-tiocsoportot és hasonlókat értünk. A „kis szénatomszámú alkil-szulfonil-amino-csoport” elnevezés alatt például mezil-amino-csoportot, etánszulfonil-amino-csoportot, propán-szulfonil-amino-csoportot, propán-2-szulfonil-amino-csoportot, bután-szulfonil-amino-csoportot és hasonlókat értünk. A „kis szénatomszámú alkil-ureido-csoport” elnevezés alatt például 3-metil-ureido-csoportot, 3-etilureido-csoportot, 3-propil-ureido-csoportot, 3-izopropil-ureido-csoportot és hasonlókat értünk. A „fenil-ureido-csoport” elnevezés alatt 3-fenilureid-csoportot értünk. A „kis szénatomszámú alkil-tio-ureid-csoport” elnevezés alatt például 3-metil-tio-ureido-csoportot, 3- etil-tio-ureido-csoportot, 3-izo-propil-tio-ureido-csoportot, 3-butil-tio-ureido-csoportot és hasonló csoportokat értünk. A „kis szénatomszámú alkenoil-aminîfcsoport” elnevezés alatt például akriloil-amino-csoportot, metakriloil-amino-csoportot és hasonló csoportokat értünk. A „kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-amino-csoport” elnevezés alatt például metoxi-karbonil-aminocsoportot,izopropóxi-karbonil-amino-csoportot, butox;-karboniI-amino-csoportot és hasonló csoportokat ér tünk. A „kis szénatomszámú alkoxi-tiokarbonil-tio-csoport” elnevezés alatt például metoxi-tiokarbonil-tiocsoportot, etoxl-tiokarbonil-tio-csoportot, izopropoxi-tiokarbonil-tio-csoportot, butoxi-tiokarbonil-tiocsoportot és hasonló csoportokat értünk. Az „aciklusos alkanoil-amino-csoport” elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1-15 szénatomos alkanoil-amino-csoportokat, mint például formil -amino-csoportot, acetil-amino-csoportot, propinoilaníno-csoportot, butiril-amino-csoportot, izobutirilanino-csoportot, valeril-amino-csoportot, pivaloil-amino-csoportot, 2,3-dimetil-pentanoil-amino-csoportot, dekanoíl-amino-csoportot, undekanoil-amino-csoportot, tetradekanoil-amino-csoportot és hasonló csoportokat értünk. A „3—11 szénatomos ciklikus alkanoil-amino-csoport” elnevezés alatt például ciklopropán-karbonilamino-csoportot, ciklobután-karbonil-amino-csoportot, ciklohexán-karbonil-amino-csoportot, norbornán -karbonil-amino-csoportot, adamantán-karbonil-amino-csoportot és hasonló csoportokat értünk. A „kis szénatomszámú alkoxi-csoport” elnevezés alatt például me toxi- csoportot, etoxí-csoportot, propoxi-csoportot, izopropoxi-csoportot, butoxi-csoportot és hasonló csoportokat értünk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület alatt ennek lehetséges optikai és/ vagy geometriai izomerjeit értjük, amelyek a benne található aszimmetrikus szénatom(ok) és/vagy kettős kötés(ek) miatt jöhetnek létre. A találmány szerint az (1) általános képletű vegyületiket az a) vagy b) eljárás-változat és kívánt esetben azokat követő fakultativ lépések szerint lehet előállítani, ahol az általános képletekben R1, R2 és Xjelentése a fent megadott, R1jelentése halogénatom, 8 R2 jelentése kis szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport, kis szénatomszámú alkenoil-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, vagy 3— 11 szénatomos ciklikus vagy 1—15 szénatomos aciklikus alkanoil-csoport, amely utóbbi kis szénatomszámú alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal vagy fenil-(kis szénatomszámú)-alkoxifenií-csoporttal lehet szubsztituálva, R^ jelentése kis szénatomszámú alkil-ureido-csoport fenil-ureido-csoport, kis szénatomszámú alkiltio-ureido-csoport, vagy fenil-tio-ureido-csoport R2jelentése cianocsoport, kis szénatomszámú alkiltio-csoport, fenil-tio-csoport, vagy kis szénatomszámú alkoxi-tiokarbonil-tio-csoport, R*j jelentése fenil-(kis szénatomszámú)-alkoxi-csoport, vagy 1—15 szénatomos aciklusos alkanoilamino-csoport, amely fenil-(kis szénatomszámú)-alkoxi-fenil-csoporttal szubsztituált, R2jelentése hidroxicsoport, vagy 1-15 szénatomos aciklikus alkanoil-amino-csoport, amely hidroxi-fenil-csoporttal szubsztituált, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
