192003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indoli-glicil-cefem-származékok előállítására
1 192.003 2 Az előbbi táblázat adatai világosan mutatják a találmány szerinti eljárással előállított termékek erőteljes baktériumellenes hatását. Azon túlmenőjeg, hogy a találmány szerinti vegyületek erőteljes baktériumellenes hatást mutatnak a mikroorganizmusok széles körében különösen a Gram pozitúsoknál és az anaeroboknál, állatokon nagyon kedvező farmakokjnetikai tulajdonságokat mutattak, így például, ha 7-{3-indolü-gíicil-am}dp)-3-metil-3-cefem-4-karbonsavat adtunk patkányoknak intravénásán 20 mg/kg dózisban a plazmakoncentárció egy óra múlva 15,0 ug/in) és négy óra múlva 6,0 ug/inl volt. A vegyületnek mintegy 60% körüli mennyisége kinyerhető volt a patkányok vizeletéből 20 mg/kg-os dózis szubkután beadását követően. Az epefolyadékból 5%-nál kevesebb volt visszanyerhető. A találmány által megvalósított vegyületek kedvező farmakokinetikája együttesen kiváló orális Grain pozitív baktériumellenes hatásukkal, valamint jó stabilitásuk a ßdaktamdzokka) szemben, különösen vonzóvá teszi e szerek alkalmazását a bakteriális eredetű betegségek közül számosnak a kezelésében. A vegyületek különlegesen alkalmasak járóbetegek kezelésére és elsősorban olyan alanyokéra, akik a felső légutak enyhe fertőzésében szenvednek. A találmány szerint előállított vegyületek ugyancsak eszközt adnak azon állatok kezelésére, amelyek bakteriális betegségekben szenvednek, vagy gyanítható, hogy bennük ilyen fertőzés van kifejlődőben. A baktériumellenes szerrel való kezelés úgy gyakorolható, hogy a kezelésre rászorult állatnak valamely indolil-glicil-cefalosporin antibiotikumot adunk baktériumellenes hatást kifejtő mennyiségben. Az alkalmazás egyaránt lehet gyógyító vagy megelőző célzatú. A beadott hatékony antibiotikum mennyisége változó, a kezelésre kiválasztott adott vegyülettől, a kezelendő vagy megelőzendő betegség súlyosságától, a kezelt egyéntől és más hasonló, az ilyen kezelésnél adódó egyéb tényezőktől függően. Minden esetre normál körülmények között a vegyületeket 0,5 és 50 mg/állati testsúlykilogramm adagban alkalmazzuk, előnyösen 1 és 10 mg/kg mennyiségben. Ilyen adag naponta egyszer vagy kétszer adható, vagy többször is, ha a betegség jellege és a kezelt állapota ezt indokolttá teszi. Az átlagos felnőtt ember jellegzetes napi adagja 200—500 mg közötti. A találmány szerinti baktériumellenes szerek orális és parenterális alkalmazásban egyaránt hatékonyak és ennek megfelelően ezekre alkalmas bármely gyógyszerformaként kialakíthatók. E gyógyszerformák további tartalmát képezik a találmánynak. A gyógyszerformák 0,1 és 95% közötti mennyiségben tartalmazhatnak a találmány szerinti indolil-glicil-cefalosporin antibiotikumot, gyógyszerészetileg elfogadható vivő-, hígító- vagy kötőanyagokkal keverve. A jellegzetes gyógyszerformák a hatóanyagot 10 és 60 súly% közötti mennyiségben tartalmazzák, előnyösen 20 és 50 súly% közötti mennyiségben. Alkalmas orális használatra a vegyületek számos olyan hígító-, kötő- és vivőanyaggal keverhetők, amelyeket általában orális gyógyszerkészítményekben használnak, és tablettává, pirulává, pasztillává formálhatók vágj zselatin kapszulába tölthetők. Az általában használt jellegzetes vivő-, hígító- és kötőanyagok közé tartoznak: burgonyakeményítő, kukoricakeményítő, cukor, dextróz, mikrokristályos cellulóz, dikaldum-foszfát, alginsav, gumi arabicum; csúsztatóanyagok mint magnéziumsztearát; kötőanyagok, mint tragakanta vagy zselatin; és ízanyagok, mint borsosmenta olaj, cseresznye vagy eper aroma, gaulteria olaj és hasonlók. A vegyületek szirupban vagy elixirben is lehetnek olyan közönséges higítóanyagokat alkalmazva, mint zsíros olaj, metil- vagy propilparabenek, megfelelő színezékek és izanyagok. A vegyületek ostyátokba, szögletes tablettákba vagy bármely más olyan alakba formázhatók, amely hosszabb idő alatt ellenőrzötten adja le a hatóanyagot. A találmány szerinti antibiotikumok parenterális alkalmazásra való gyógyszerformába is hozhatók, akár intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután beadásra, akár pedig transzdermális kezelésre. Az ilyen gyógyszerformák általában 0,1 és 20,0 tömegé közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. Jellegzetes kötő-, hígító- és vivőanyagok parenterális készítményekhez például a fiziológiás konyhasó oldat, dextróz híg vizes oldata, polihidroxi-alifás alkoholok vagy elegyeik, pl. glicerin, propilén-glikol vagy polietilén-glikol. A parenterális oldatok konzerválószert is tartalmazhatnak, mint fenetil-alkohol, metil- vagy propilparabenek vagy timerosal. Amennyiben szükséges, az oldathoz 0,05 és 0,20 tömeg% közötti mennyiségben antioxidáns is adható, mint nátrium-metabiszulfit vagy kálium-biszulfit. Intravénás alkalmazásra előnyös ha a készítmény a hatóanyagot 0,05 és 0,25 mg/ml koncentrációban tartalmazza és az intramuszkuláris injekcióhoz az előnyös koncentárció 0,25 és 0,50 mg/ ml közötti. A következő példák — korlátozó célzat nélkül — néhány hasznos gyógyszerkészítmény formázását szemléltetnek. 7. példa Orális szuszpenzió készítése Alkotórész Mennyiség Ná trium-D-7-( 3-in dolil-glicilamido)-3-metil-3-cefem-4-karboxilát 500 mg 70%-os szorbit oldat 40 ml Nátriumbenzoát 150 mg Szaharin 10 mg Cseresznye aroma 50 mg Desztillált víz q. S. ad 100 ml A szorbit oldatot 40 ml desztillált vízhez adjuk és az indolil-glicil-cefalosporint az elegyben szuszpendáljuk. Hozzáadjuk és beoldjuk a szaharint, nátrium-benzoátot és az aromát. A térfogatot desztillált vízzel 100 ml-re egészítjük ki. A szirup minden ml-e 5 mg indolil-glicil-cefalosporin antibiotikumot tartalmaz. Ez az orális gyógyszerforma ideálisan megfelel gyermekgyógyászati felhasználásra. 8. példa 250 mg-os kapszula készítése Alkotórész Mennyiség 7-(6 -klór-3 -(4,5,6,7- te trahidro-indolil)-gíicil-amino)-3-metil-3-cefen>4-kar bonsav 250 mg Laktóz 150 mg Kukon cakemény ítő 100 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
