191994. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklinek és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 191994 10 Az új karbaciklin-származékok a prosztac.iklinekre jellemző tulajdonságokkal rendelkeznek. Ilyen tulajdonság például a perifériás artériák és koszorúerek ellenállásának csökkentése, a trombociták aggregációjának gátlása és a vérlemezke-trombusok oldása, a szívizom sejtjeinek védelme és ezzel a szisztemikus vérnyomás csökkentése anélkül, hogy ezzel egyidejűleg akár a szív verőtérfogata akár a koszorúerek átáramlása csökkenne. Az új vegyületek ennélfogva szélütés (apoplexia) kezelésére, bizonyos koszorúér-eredetű szívbetegségek - mint pl. koronária-trombózis, szívinfarktus - perifériás verőérbetegségek, arterioszklerózis és trombózis, továbbá a központi idegrendszer ischémiás rohamainak megelőzésére illetve kezelésére, ezen túlmenően sokkos állapot kezelésére, hörgőgörcsök gátlására, a gyomorsav-elválasztás csökkentésére alkalmasak, védik a gyomor és a bél nyálkahártyájának sejtjeit, valamint a májsejteket és a hasnyálmirigy sejtjeit. A szóban forgó új vegyületek allergiaellenes tulajdonságokkal is rendelkeznek, valamint csökkentik a tüdőerek ellenállását és a pulmonális vérnyomást. A vesékben fokozzák a vér átáramlását, heparin helyett vagy mellette adjuvánsként dialízises kezelésnél (pl. hemofiltrációnál) alkalmazhatók. Használhatók tartósított vérplazma-készítmények, így különösen vérlemezke-készítmények konzerváláséra. A szülési fájdalmakat (vagyis a méhösszehúzódásokat) gátolják, alkalmasak a terhességi toxikózis kezelésére, végül az agy vérellátását is javítják stb. Az új karbaciklin-származékok még antíproliferatív tulajdonságokkal is rendelkeznek. A jelen találmány szerinti új karbaciklineket még pl. fl-blokkolókkal vagyis diuretikumokkal kombinálva is lehet alkalmazni. A szóban forgó vegyületeket embereknél 1-1500 jug/kg/nap dózisban alkalmazzuk. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyag mellett ez a mennyiség adagolási egységenként 0,01-100 mg lehet. A találmány szerinti vegyületek ébrenlevő hipertóniás patkányoknak 5, 20 és 100 /ug/testsúly kg dózisban intravénásán beadva nagyobb mértékű és hosszabb ideig tartó vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak, mint a PGE2 vagy a PGA2, mimellett nem okoznak hasmenést, amit a PGE2, illetve kardiális aritmiát, amit a PGA2 szokott okozni. A találmány szerinti vegyületek narkotizált nyulakon intravénás adagolás esetén a PGE2-I1ÖZ és a PGA2-höz képest nagyobb mértékű és jelentősen hosszabb ideig tartó vérnyomáscsökkenést okoznak anélkül, hogy a kezelés a többi simaizmokkal rendelkező szervet vagy ezen szervek működését befolyásolná. Parenterális alkalmazás céljaira steril, injektálható, vizes vagy olajos oldatokat használhatunk. Orális alkalmazásra például a tabletták, a drazsék vagy a kapszulázott ké6 szítmények alkalmasak. Ennél fogva az (I) általános képletű vegyületek és a szokásos segédanyagokat illetve hordozóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények is a találmány tárgyához tartoznak. A találmány szerinti hatóanyagok a galenikus gyógyszerkészítményekhez szokásosan használt és ismert segédanyagokkal kombinálva, példának okáért vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező gyógyszerkészítmények előállítására alkalmazhatók. 1. példa (5E)-( 16S)-13,14-Didehidro-16,20- dimetil-3-oxa-18,18,19,19- te trad eh idro- 6a-ka rba-proszUiglandin-12 0,4 g 2-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-(Letrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(3S,4S)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-nona-l,6-diinil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-ol 12 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadunk 80 mg 55%-os (ásványolajos) nátrium-hidrid-szuszpenziót, majd a reakcióelegyet egy órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután hozzáadagolunk 4 ml tet.rahidrofuránban levő 127 mg bróm-ecetsavat és ezt az elegyet 18 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd éterrel hígítjuk és négy ízben, alkalmanként 30 ml 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk. Ezt a kivonatot 0 °C-on 10%-os kénsavval pH=3 értékre megsavanyitjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat ezután nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 220 mg (5E)-(16S)-13,14-didehidro-16,20-dimetil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidi’o-6a-karba-prosztaglandin-12-11,15-bisz(tetrahidropiranil-éter)-t kapunk, melyet a védőcsoportok lehasítása céljából 18 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten 15 ml ecetsav-viz-tetrahidrofurán (65:35:10) eleggyel keverünk. Toluol hozzáadása után a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást 0,1%-tól 1%-ig fokozatosan növekvő mennyiségben ecetsavat tartalmazó etil-acetát - ecetsav eleggyel végezzük. Ilyen módon a cím szerinti vegyületből 145 mg-ot kapunk s'zíntelen olajos anyag formájában. IR(CHCb): 3600, 3400 (széles), 2930, 2223, 1730, 1600, 1425, 1380/cm. A cim szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot az alábbiak szerint készítjük: la) ( lR,5S,6S,7R)-3,3-Etilén-dioxi-7-benzoil-oxi-6-[ (4S)-2-bróm-4-metil-3-oxo-non-l-én-6-inil]-bicik lo[ 3,3.0]-oktán 55%-os ásványolajos nátrium-hidridr, 10 15 20 25 l 30 35 40 45 50 55 60 65
