191994. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklinek és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 191994 4 A jelen találmány (5E)-13,14,18,18,19,19— -hexadehidro-3-oxa-6a-karba-prosztaglandin-Iz-származékok és ezen vegyületek fiziológiai szempontból elviselhető sóinak és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. A csatolt rajzon szereplő (B) általános képlet ábrázolja azokat a karbaciklin-származékokat, melyek szabadalmi oltalmát a 3 048 906.6 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatalí irat szerint igényelték. A (B) általános képletben Rí valamilyen -OR2 általános képletű csoport, ahol R2 hidrogénatom, valamely alkilcsoport, cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy heterociklusos csoport, vagy pedig valamilyen -NHR3 általános képletű csoport, ahol R3 egy sav maradéka, vagy hidrogénatom; A jelentése -CH2-CH2-, transz-CH=CH- vagy -C=C-csoport; W szabad vagy funkcionálisan módosított hidroxi-metilén-csoportot, illetőleg szabad vagy funkcionálisan módosított ÇH3-Ç- képletű csoportot képvisel, OH emellett a hidroxilcsoport cc- vagy ß-konfigurációban állhat; D egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen alkilé ne söpört, amely 1- -10 szénatomot tartalmaz és adott esetben egy vagy több fluoratommal helyettesítve is lehet; E jelentése -C=C- képletű csoport vagy-CR6=CR?- általános képletű csoport és ez utóbbiban Re és R7 egymástól eltérően hidrogénatomot vagy valamely 1-5 szénatomos alkilcsoportot képvisel; R4 alkilcsoportot, cikloalkilcsoportot, adott esetben helyettesített arilcsoportot vagy heterociklusos csoportot jelent; Rs szabad vagy funkcionálisan módosított hidroxilcsoport. Az Rí helyettesítőként olyan -OR2 csoportot tartalmazó (B) általános képletű vegyieteknek - ahol R2=hidrogénatom - fiziológiai szempontból elfogadható bázisokkal képezett sói ugyancsak az oltalomra igényelt vegyületek közé tartoznak. Az említett vegyületek a prosztaciklinekre jellemző tulajdonságokkal rendelkeznek. Ilyen például a perifériás artériák és a koszorúerek ellenállásának csökkentése, a trombociták aggregációjának gátlása, a vérlemezke-trombusok oldása, a szívizom sejtjeinek védelme és ezzel szisztemikus vérnyomás csökkentés anélkül, hogy ezzel egyidejűleg akár a szív verőtérfogata akár a koszorúerek átáramlása csökkenne. Az említett vegyületek szélütés (apoplexia) kezelésére, bizonyos koszorúér-eredetű szívbetegségek, koronária-trombózisok, szívinfarktus, perifériás verőérbetegségek, arterioszklerózis és trombózis megelőzésére, illetve kezelésére, sokkos állapot kezelésére, hörgőgörcsök gátlására, a gyomorsav-elválasztás gátlására alkalmasak, továbbá védik a gyomor és a bél nyálkahártyájának sejtjeit. A szóbanforgó vegyületek allergiaellenes tualjdonságokkal is rendelkeznek, valamint csökkentik a tüdőerek ellenállását és a pulmonális vérnyomást. A vesékben fokozzák a vér átáramlását, heparin helyett vagy adjuvánsként dialízises kezelésnél (pl. hemofiltrációnál) alkalmazhatók. Használhatók tartósított vérplazma-készítmények, így különösen vérlemezke-készitmények konzerválására. A szülési fájdalmakat (vagyis a méhösszehúzódásokat) gátolják, alkalmasak a terhességi toxikózisok kezelésére, az agy vérellátását is javítják stb. Ezek a prosztaglandin-származékok még antiproliferatív tulajdonságokkal is rendelkeznek. A 3 048 906.6 számú német szövetségi kcztársaságbeli nyilvánosságrahozatalí iratban oltalomra igényelt vegyületek közül az (5E)-13,14,18,18,19,19-hexadehidro-3-oxa-6a-k arba-prosztaglandin-l2-származékok vérnyomáscsökkentő szerként vagy a trombociták aggregációját gátló szerként alkalmazva olyan kiváló tulajdonságokkal rendelkeznek, hegy a gyógyszerek adagját tovább lehetett csökkenteni, miáltal a nem kivánt mellékhatások is kisebb mértékben léptek fel. Az (5E)-13,14,18,18,19,19-hexadehidro-3-oxa-6a-karba-prosztaglandin-l2-származékok a 3 048 906.6 számú német szövetségi köztársaségbeli nyilvánosságrahozatalí iratban név szerint nincsenek leírva. Azok a vegyületek, melyekben az A szimbólum a -C=C- képletű csoportot képvisel, a szóban forgó iratból nem ismerhetők meg, ellentétben azokkal a ve gyületekkel, ahol A jelentése -CH2-CH2- vagy transz -CH=CH- csoport. Az alábbi táblázat a 3 048 906.6 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatalí irat és a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai vizsgálati eredményeit mutatják be. A találmányunk szerinti ve gyületeknek nemcsak a vérnyomáscsökkentő hatása, hanem a trombociták aggregációját gátló hatása is nagyobb mint a 3 048 906.6 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatalí iratból ismert vegyületeké. A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek 12-szer erősebben kötődnek a PGI2-receptorhoz. Különösen jelentős az a tény; hogy az 1. példánk szerint előállított vegyületnek csak a huszadrészét (- találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületból 0,1 mg-os és a 3 048 906.6 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozetali iratból ismert vegyületekből 2,0 mg-os dózist -) adagolva is kedvezőbb a hatása, a diasztolés vérnyomást 25%-kal és a szisztolés vérnyomást 3336-kal nagyobb mértékben csökkenti. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
